周末文摘 | 中医药防治新冠肺炎疫情现状引发的对中药监管科学的一些思考 原创 李菲菲 雷海民等  中国食品药品监管杂志  今天 ● 引用本文 李菲菲，吴倩文，顾昱昊，霍苏，戴子琦，王鹏龙，徐冰，雷海民*.中医药防治新冠肺炎疫情现状引发的对中药监管科学的一些思考[J].中国食品药品监管.2020.03（194）：10-21. 摘  要 新冠肺炎疫情肆虐，国家层面要求坚持并强化中西医结合应对疫情，中医药防治疫情优势凸显，多种有效方药和中成药得到了广泛应用。在此期间，通过应急审批程序附条件获批的45 种新冠肺炎医疗机构制剂，尤其是依据真实世界临床数据进行审批的创新应用，充分体现了我国药品监管法规标准建设、监管科学研究的先进性。同时可以看到，监管部门和中药监管科学任重道远，做好中药配方颗粒有效性及安全性评价、中药注射剂再评价和中药监管科学人才培养，对我国中药的长远健康发展至关重要。再者，对中医药防治新冠肺炎进行及时有效复盘，梳理和完善出一套有效方药和中成药应对疫情的策略，对今后未知疫情的防控具有积极意义。 关键词 新型冠状病毒 有效方药 中成药 中药监管科学 ● 基金项目 国家自然科学基金项目（81903816）；原国家食品药品监督管理总局研究课题资助；中央高校基金科研业务项目——岐黄团队（2019-JYB-TD005）；中央高校基金科研业务项目——青年教师项目（2019-JYB-JS-018） 自2019 年12 月以来，在湖北省武汉市陆续发现多例新型冠状病毒肺炎患者[1]，并且疫情迅速蔓延至我国其他地区。疫情发生以来，国家高度重视，2020 年1 月7 日，习近平总书记主持召开中共中央政治局常务委员会会议，就新冠肺炎疫情防控工作提出了要求。1 月23 日~25 日，全国30 个省（自治区、直辖市）相继启动重大突发公共卫生事件一级响应。新冠肺炎疫情牵动着全国亿万人民的心，无数白衣战士奋战在抗疫一线。截至2 月25 日24 时，全国累计报告确诊病例78 064 例，治愈出院患者29 745例，新增确诊病例406 例（湖北401 例），湖北外新增确诊病例仅5 例[2]。目前国内疫情发展趋势得到控制。与2003 年的非典疫情一样， 中医药在新冠肺炎疫情的预防、治疗和康复中再一次发挥了独特优势。对于此次疫情中表现出色的有效方药和中成药， 笔者从中药监管科学角度进行了思考。 一、对新冠肺炎疫情的中医认识 新型冠状病毒感染后的患者以发热、干咳、乏力为主要临床表现。少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻等症状[3]。此次新冠肺炎属于中医疫病范畴，符合《黄帝内经》之《素问. 刺法论》“五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似”的论述。中医药治疗的原则是早预防、早诊断、早隔离、早治疗、扶正气、重祛邪、防传变。 中医药防治疫病有着悠久的历史。从公元前243 年到公元1911 年，我国发生有史可考的重大疫情共352 次[4]。中医药与这些瘟疫展开了一次又一次的生死对决，在有限的地域和时间内控制住了疫情的蔓延，为人民的生命健康和民族的繁衍昌盛做出了重要贡献。并且每个瘟疫流行的历史时期都涌现出一批著称于世的医家和划时代的医家著作，从秦汉时期的《黄帝内经》，到东汉末年张仲景所著的众方之祖——《伤寒杂病论》，再到明末吴又可《温疫论》等，推动了中医学的进步[5-6]。中医药在天花、麻疹、霍乱、鼠疫等瘟疫以及2003 年非典中发挥的显著疗效，无一不证实了中医药对防治疫病的重要，尤其是新发突发传染性疾病。这一次的新冠肺炎疫情也不例外。 二、中医药深度介入新冠肺炎疫情并发挥独特优势 2020 年1 月20 日，“新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控工作电视电话会议”强调“新型冠状病毒感染的肺炎已纳入乙类传染病、采取甲类管理，要加强防控技术科研攻关，坚持中西医结合，尽快明确诊疗程序、有效治疗药物、重症病人抢救措施”，在此次疫情中首次在国家层面提出“坚持中西医结合”。2 月13 日，中央应对新冠肺炎疫情工作领导小组会议要求“强化中西医结合，促进中医药深度介入诊疗全过程，及时推广有效方药和中成药”。自此，标志着中医药作为主力军迈入了全国新冠肺炎疫情的主战场。2 月17 日，国务院联防联控机制就医疗救治工作进展情况召开发布会，会上表示，截至当日，全国中医药参与救治的确诊病例共计60 107 例， 占比为85.20%。湖北以外的地区，中医药参与救治病例的治愈出院数和症状改善者占87%。2 月20 日，国务院新闻办发布会上表示中医药参与疫情防控取得阶段性进展，参与救治的广度和深度不断提高，中医药早期介入、中西医结合治疗的效果是肯定的、有效的，是提高治愈率、降低病亡率的重要方法。 以下3 组数据举例说明中医药深度介入新冠肺炎疫情后发挥的独特优势。 （一）湖北省截至2 月21 日，累计治愈率超20% 表1 显示截至2 月10 日，湖北省新冠肺炎疫情累计治愈率仅为7.00%， 但是到2 月21 日已升高至21.37%。火神山医院、雷神山医院、方舱医院等的建立使用无疑对提高治愈率有重要贡献，但更重要的一点是，2 月14日湖北省新冠肺炎疫情的中医药参与率由4 天前的30.2% 提高至75.0% 以上。新冠肺炎病例在短短11 日内增加了31 726 例，在病例翻倍的严峻疫情面前，累计治愈率超20%，中医药的深度介入尤为关键。 （二）52 例新冠肺炎患者临床资料的回顾性研究尽显中医药优势[7] 张伯礼院士团队对收集得到的52 例新冠肺炎患者的临床资料进行回顾性研究，其中中西医结合治疗组34 例，西医治疗组18 例。数据显示，中西医结合治疗疗效明显优于单纯西药治疗，体现了中西医结合治疗的优势。 （1）中西医结合治疗组在临床症状消失时间、体温复常时间及平均住院天数的表现均明显优于西医治疗组，见表2。 （2）中西医结合治疗组CT影像好转和临床治愈的比例明显优于西医治疗组，普通型转重型发生比例远低于西医治疗组，见表3。 （三）中国大陆地区2 月19日~2 月25 日新冠肺炎疫情治愈率逐日增高 表4 统计了中国大陆地区2月19 日~2 月25 日新冠肺炎疫情的每日累计治愈率，数据显示，随着中医药广泛深度介入新冠肺炎疫情防治后，中国大陆地区每日累计治愈率稳步上升（其中山东省因任城监狱确诊207 例新冠肺炎病例导致其2 月20 日累计治愈率降低，但是总体趋势处于稳步上升）（图1）。 三、新冠肺炎疫情中有效方药和中成药的使用情况 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》（以下简称：第六版诊疗方案）的中医治疗部分，分医学观察期和临床治疗期，又将临床治疗期分为轻型、普通型、重型、危重型及恢复期，与前几版诊疗方案相比，内容更加完善。该诊疗方案和地方版诊疗方案中有效方药和中成药的使用情况介绍如下。 （一）新冠肺炎疫情中有效方药的使用情况 1. 清肺排毒汤 2020 年2 月6 日，国家卫生健康委员会办公厅与国家中医药管理局办公室联合发布《关于推荐在中西医结合救治新型冠状病毒感染的肺炎中使用“清肺排毒汤”的通知》。通知中推荐的清肺排毒汤是由张仲景《伤寒杂病论》中4 个经典方剂麻杏石甘汤、射干麻黄汤、小柴胡汤、五苓散为主组合而成。该通知是在本次疫情中山西等4 个省应用214 例，3天有效率90% 的基础上发出的。随后10 个省临床救治观察进一步证实，清肺排毒汤有良好的治疗效果。第六版诊疗方案将其作为通用方推广，用于轻型、普通型、重型患者，在危重型患者救治中可结合患者实际情况合理使用。更大范围、更多样本的实践又进一步证明了清肺排毒汤的正确性和医学价值，在战胜新冠肺炎疫情中发挥了巨大作用。 2. 疫情期间获批的45 种新冠肺炎医疗机构制剂① 截至2020 年2 月21 日，共有11 个省（自治区）45 种新冠肺炎医疗机构制剂获批，附条件获批的医疗机构制剂以传统中药制剂为主，另有6 种藏药和1 种彝药，见表5。其中青海省获批9种医疗机构制剂，云南省获批10种医疗机构制剂，居于获批医疗机构制剂数量前两位。 青海省药品监督管理局通过绿色通道快速批准，截至2020 年1 月30 日，已累计审批9 种中药或民族药预防疫病制剂，包括合剂、颗粒、糖浆、散剂等多种剂型。其中赤汤颗粒、七味宽筋藤颗粒、久协更卓糖浆、防瘟九黑散和防瘟熏香5 种医疗机构制剂为内服清热解表，外用清香避瘟的藏药组方。 云南省药品监督管理局开辟绿色通道，启动快速程序，截至2020 年2 月21 日，累计审批了10 种医疗机构制剂，包括颗粒剂、合剂和胶囊剂，含1 种用于儿童疫病治疗的香芩解热颗粒，主要作用解表透热，利咽消肿，以及1 种彝药化疫解毒合剂，主要作用解表降浊、清瘟解毒。 此外，甘肃省获批的3 种医疗机构制剂分别为仙贞扶正颗粒、金菊板蓝根颗粒和催汤颗粒，其中兰州奇正中藏医医院获批的催汤颗粒也为藏药组方。 山西省获批的5 种医疗机构制剂分别为益气除瘟颗粒、除湿清肺颗粒、解毒护肺颗粒、葶苈泻肺颗粒和补肺健脾颗粒，分别应用于新冠肺炎的观察期、初期、中期、重症期和恢复期，覆盖全部治疗阶段。 3. 各地方版诊疗方案中其他有效方药 此处的其他有效方药特指具有明确名称的有效方药。地方版诊疗方案中共含9 个此类有效方药，推荐频次不低于10 次的有5个，依次分别是麻杏石甘汤、宣白承气汤、升降散、银翘散、麻杏薏甘汤③ 。 （二）新冠肺炎疫情中中成药的使用情况 1. 口服中成药 从《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第四版）》开始，在中医治疗部分加入了医学观察期的临床表现及推荐中成药。第六版诊疗方案中，获推荐的4 个口服中成药分别为藿香正气胶囊（丸、水、口服液）、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊（颗粒）和疏风解毒胶囊（颗粒）。此外，多个口服中成药获地方版诊疗方案推荐，推荐频次超10 次的口服中成药有3个，分别为安宫牛黄丸、连花清瘟胶囊（颗粒）和疏风解毒胶囊（颗粒）③。以上5 种口服中成药中，连花清瘟正在开展治疗新冠肺炎的临床研究。 在国家版诊疗方案基础上，根据“三因制宜”的原则，各省（自治区、直辖市）卫健委、中医药管理局也根据当地情况相继发布地方防治方案，增补了多个中成药。尤其值得一提的是，甘肃不仅从救治全省第一例患者就采用了中西医结合的治疗方案，还总结形成了藏药防治的系列方剂，包括流感丸和仁青芒觉颗粒，发挥了藏医药在疫病防治中的作用[8]。 另外，2 月22 日，国家卫生健康委员会联合国家中医药管理局发布《关于印发新型冠状病毒肺炎恢复期中医康复指导建议（试行）的通知》，就肺脾气虚证和气阴两虚证给出了推荐处方，并推荐使用补气健脾类和益气养阴类中成药。 2. 中药注射剂 第六版诊疗方案推荐了8 个中药注射剂用于新冠肺炎临床治疗期，分别为喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、参附注射液、醒脑静注射液、生脉注射液、参麦注射液。前5 个中药注射剂已在中国临床试验注册中心登记新冠肺炎治疗有效性及安全性的临床研究， 且均已获得伦理委员会批准， 目前临床试验还在进行中。 在新型冠状病毒感染肺炎的预防、治疗和康复过程中使用的有效方药和中成药，临床疗效显著，充分发挥了中医药的抗“疫”优势。正如历史上数千年的瘟疫防治一样，在新冠肺炎疫情面前，中医药再一次为维护人民群众生命安全和身体健康做出了巨大贡献。国家也将进一步落实细化中西医结合机制，不断完善中西医结合诊疗方案，在医疗救治上进一步发挥中医药作用。 四、基于中药监管科学角度对中医药防治新冠肺炎疫情进行复盘及思考 （一）真实世界证据与中药审评决策 我国药品监管法规标准建设、监管科学研究迈出重大步伐，使得各级药品监管部门在面对重大突发公共卫生事件时，工作开展有法可依、有章可循。2020 年1 月，国家药监局颁布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，为我国特有的名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发等提出了采用真实世界研究与随机临床试验相结合的研发策略，为此类中药的评价提供了参考。 广州市第八人民医院的透解祛瘟颗粒申请医疗机构传统中药制剂，经广东省药品监督管理局应急审查并准予附条件备案，成为国内首个基于中药人用经验，依据真实世界临床数据进行审批的医疗机构制剂。截至2 月21 日12 时，透解祛瘟颗粒在广州市第八人民医院治疗确诊患者221 例。接受一个疗程（6 天）或以上的患者共计129 例，其中中药43 例，中化药86 例；同期化药对照33 例。14 天内的治愈率（出院人数/ 入组数）：中药组为23.26%（10/43），中化药组为17.44%（15/86），化药组为15.15%（5/33）。治疗过程中轻症转重症率（转重症人数/入组数）：中药组4.65%（2/43 ；2 人均未转ICU 治疗，且已转为普通型），中化药组5.81%（5/86；其中，4 例转为普通型，1 例转为危重型，ICU 抢救），化药组9.09%（3/33，其中重型2 例，危重型1例）[9]。这一结果支持了依据真实世界临床数据通过透解祛瘟颗粒审批的结论。广东省药品监督管理局创新性的做到了将真实世界研究与随机对照临床试验相结合，为中药医院制剂探索出科学可行的临床研发路径和监管决策依据，提供了很有价值的探索实践。 截至2 月21 日，全国已有青海、山东、云南、四川等11 省（自治区）45 种医疗机构中药制剂获批，且大多可在全省新冠肺炎定点救治医院直接调剂使用。但是新冠肺炎疫情过后其获批资质也随之失效。对于此类经历过新冠肺炎疫情一线应用的中药复方，在其以后申请医疗机构制剂或者中药新药时，如何将真实世界研究与随机对照临床试验相结合，仍然需要持续探索和完善。 （二）中药配方颗粒有效性及安全性评价 随着中医药对新冠肺炎防治力度的不断深入，中药配方颗粒作为传统中药饮片的补充，依托产业化程度高，可迅速组装配方，便于运输、服用等优势，在疫情应急期间发挥了重要作用。 我国中药配方颗粒从研究试制阶段，到逐步规范化管理阶段，再到生产待放开阶段，经历了近20 年的试点历程。自2015 年起，全国多省份陆续批准相关企业在省内开展中药配方颗粒科研生产试点及医疗机构临床使用，从侧面反映出整个行业对中药配方颗粒放开的迫切需求。并且因中药配方颗粒免煎煮、携带服用方便等特点很好地满足了现代生活节奏快等需求，较多患者对中药配方颗粒的依从性更好。目前，针对中药配方颗粒的使用主要有两点顾虑：一是中药配方颗粒的疗效是否与共煎一致；二是中药配方颗粒的质量是否稳定可控。监管部门没有相应的标准对中药配方颗粒进行监管，只能按企业标准管理。但是各企业生产工艺水平存在的差异会造成中药配方颗粒质量的差异。对于中药配方颗粒的这两点顾虑即是对中药配方颗粒有效性和安全性的要求。 自1993 年原国家科学技术委员会和国家中医药管理局将中药配方颗粒列入“星火计划”以来，为实现中药配方颗粒整体质量控制和有效监管，相关监管部门多次发布了中药配方颗粒相关的政策技术要求。2019 年11 月8 日，国家药监局组织起草了《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求（征求意见稿）》，向社会公开征求意见，以规范中药配方颗粒的标准研究，体现中药配方颗粒质量控制的特点[10]。同日，国家药典委员会发布《关于中药配方颗粒品种试点统一标准的公示》，对160 个中药配方颗粒品种试点统一标准[11]。 全国规范统一的中药配方颗粒质量标准的建设尚需时日，此次新冠肺炎疫情期间，中药配方颗粒的广泛使用，以及中药配方颗粒调剂车的应用，充分体现了对传统中药饮片的传承和创新，并同传统中药饮片一起为新冠肺炎疫情的防治保驾护航。对于此次疫情中短时间内得到的大量且宝贵的中药配方颗粒临床数据，应加以整理分析，并逐步建立中药配方颗粒临床数据库，对中药配方颗粒临床使用的安全性、有效性进行客观、科学的评价，将对提高中药配方颗粒的市场接受度多有裨益，有利于中药配方颗粒行业的长远发展。 （三）中药注射剂再评价 近几年来，中药注射剂因其安全性问题，遭到医保受限、纳入多省市药品重点监控目录、中成药“限方”、修改说明书等多项限制。因此，多款中药注射剂在新冠肺炎疫情期间的广泛使用，并在《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》里开始被收录，受到了社会各界的高度关注。 多款中药注射剂被纳入国家诊疗方案，对其所属企业来讲无疑是个好消息。但是也应该看到，第六版诊疗方案推荐用于新冠肺炎临床治疗期的8 个中药注射剂中，喜炎平注射液推荐用于重型患者；参附注射液、生脉注射液、参麦注射液推荐用于危重型患者；血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液既可用于重型，又可用于危重型患者。且均未超出2019 年版国家医保的限制要求（表6）。中药注射剂在新冠肺炎疫情中对于重型、危重型患者的抢救起到的重要作用，也再一次提示我们做好中药注射剂再评价的重要性。 （四）中药监管科学人才培养 中医药在新冠肺炎疫情防治中发挥了重要作用。随着《中华人民共和国中医药法》的正式实施，《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》的印发，中医药必将在我国医疗体系中发挥出其强大优势。2019 年国家药监局启动“中国药品监管科学行动计划”，中药监管科学的发展是大势所趋，人才培养则是中药监管科学发展的重要环节。2019 年6 月27日，国家药监局与北京中医药大学签署中药监管科学研究合作协议，成立中药监管科学研究院，主要职能之一即为学科建设和人才培养。中药监管科学研究院将在该校博士后流动站设立中药监管科学研究方向，建立健全中药监管科学研究生学历教育体系，建设完善的具有中医药思维的监管人才的培养体系，培养具有中医药思维的监管人才。并依托北京中医药大学海外中医医疗机构布局，建立国际化中药监管人才培养体系，为中药监管科学培养具有国际化视野的高层次人才。 （五）复盘疫情期间使用的有效方药和中成药 随着中医药深度介入新冠肺炎疫情的防治，据不完全统计，国家版和各地方版诊疗方案中应用于新冠肺炎疫情防治的具有明确名称的有效方药和中成药多达50 种以上。目前第六版诊疗方案中有6 个已上市品种正在开展新冠肺炎的临床研究，包括1 个中成药和5 个中药注射剂。从中药监管科学的角度，我们可以从以下工作对新冠肺炎疫情期间使用的有效方药和中成药进行及时有效的复盘。 一是同时回顾2003 年非典疫情用药，以课题的形式作为中药监管科学研究院的研究任务，进行回顾性和前瞻性分析，并运用新技术、新方法，梳理和完善出一套有效方药和中成药应对疫情的行之有效的策略，以便在未知病毒不期而至时，中医药能够更迅速、更精准地投入到疫情的防控工作中。 二是对新冠肺炎疫情中有更好疗效和更高安全性的有效方药进行公布，鼓励此类中药复方的开发，并加强中药上市后再评价监管，避免一些制药企业或医疗机构由于所获信息不够权威，进行相对盲目开发，导致经济损失和资源浪费。 三是重视民族药发展。藏药、蒙药、傣药、彝药等同中药一样，都是中华民族医学宝库中不可缺少的一部分。如甘肃在新冠肺炎疫情中总结形成的藏药防治系列方剂，包括催汤颗粒（医疗机构制剂）、流感丸和仁青芒觉颗粒，很好地发挥了藏医药在疫病防治中的作用，值得更多的关注。 ①数据来源于相应省（自治区）药品监督管理局。 ②此处催汤颗粒为医疗机构制剂，区别于目前正在进行Ⅲ期临床试验的催汤颗粒（甘肃奇正藏药有限公司）。 ③内容来源于米内网。 第一作者简介 李菲菲，博士后，北京中医药大学。专业方向：中药活性成分和复方物质基础研究 通讯作者简介 雷海民，教授，北京中医药大学中药学院院长，中药监管科学研究院执行院长。专业方向：中药先导化合物发现与开发 订阅《中国食品药品监管》杂志2020年 长按识别二维码进入微店 订阅《中国食品药品监管》杂志2019年 长按识别二维码进入微店 微信扫一扫 关注该公众号 更多内容vip可查看