慢性肝病中的质子泵抑制剂（PPI）：“加害者”还是“旁观者”？｜专家视角 原创 医脉通  医脉通肝脏科  今天 作者：Lung-Yi Mak & James Fung 香港大学玛丽医院 自1989年奥美拉唑问世以来，质子泵抑制剂（PPIs）彻底改变了上消化道疾病患者的用药习惯。这类胃酸分泌抑制剂最初是作为治疗反流性食管炎的药物开发的，后来被广泛用于胃酸相关和非胃酸相关性疾病。例如，短期质子泵抑制剂治疗适用于根除幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡疾病，以及预防应激性溃疡等。长期质子泵抑制剂治疗适用于重度糜烂性食管炎、Barrett's食管、Zollinger–Ellison综合征等，并可预防性应用于上消化道出血高风险者。 质子泵抑制剂的“滥用”问题 而由于最初看似极好的安全性，从治疗性应用到预防性应用，临床使用原子泵抑制剂的科室愈来愈多，用药指征不断扩大，预防性不合理应用现象愈来愈严重。具体到慢性肝病，据报道，在美国有37%-86%的肝硬化患者服用PPI，其中多达34%-74%的PPI服用者并没有相应的适应证。慢性肝病患者可能因“预防门脉高压性消化道出血”而长期服用PPI（已证明无效），或是因为既往发生过上消化道出血或静脉曲张破裂而选择继续服用PPI。 随着全球PPI的使用频率呈指数增长，关于PPI安全性的研究也越来越多。不过在此前的研究中，除了引起急性间质性肾炎、胃底腺息肉和维生素B12缺乏外，其他一些不良反应与PPI长期使用的相关性并不强。这些“弱相关”不良反应包括：小肠细菌过度生长（SIBO）、自发性细菌性腹膜炎（SBP）、肝硬化肝性脑病（HE）、低镁血症、慢性肾病和胃癌等。 长期使用PPI对慢性肝病患者的影响 在最新的研究中，Wang等对慢性肝病患者使用PPIs的五种不良临床结局进行了系统综述和meta分析，包括SBP、HE、感染、死亡和肝细胞癌（HCC）。研究人员共纳入了47项相关研究进行分析。其结果表明，除了HCC（由于研究数量较少，无法得出结论）外，另外4项不良事件都与长期使用PPI有关。不过，从调整后的优势比约为2来看，其关联性强度较弱。最重要的是，由于有太多的混杂因素无法用观察数据进行调整，长期使用PPI与不良临床结果之间的相关性不一定等同于因果关系。 其中一项混杂因素是肾功能。在所有47项研究中，只有1项研究对血清肌酐进行了调整。但肾功能是慢性肝病患者死亡率和HE发生率的重要预测因素，也是终末期肝病模型（MELD）评分的主要组成部分。此外，据报道PPI会导致急性肾损伤和慢性肾病。所以，PPI对慢性肝病死亡率的影响可能是多方面的。 另一个令人困扰的因素是药物使用。乳果糖和预防性抗生素分别用于常规预防复发性HE和SBP。此外，β-受体阻滞剂对肝硬化患者有保护作用，但对晚期肝病患者（如Child Pugh class C级）可能有不良影响。但纳入的47项研究中只有少数调整了药物的使用情况。 最后，也可能是最重要的混杂因素，是肝病的严重程度。暴露于PPI的患者实际上可能是那些病程更为晚期的肝病患者。然而，只有大约一半的纳入研究对MELD进行了调整。在这些观察性研究中，与非PPI使用者组相比，PPI使用者组中合并腹水、HE和食管静脉曲张，以及Child Pugh C级的受试者占比更高。 慢性肝病患者服用PPI后发生不良反应可能机制 最近的证据表明，患有代偿性慢性肝病的PPI使用者其肠道菌群发生了类似于肝硬化患者的改变（如，乳酸杆菌、链球菌、韦荣球菌增多和瘤胃球菌减少）。这种菌群失调模式提示SBP的发生风险更高（图1）。此外，有研究表明PPIs可通过抑制氧化应激反应从而使中性粒细胞和单核细胞减少，导致免疫系统功能减退。 图1 慢性肝病患者服用PPI后发生不良反应可能机制 小结 为了证明慢性肝病患者服用PPI后导致SBP、HE、感染和死亡的风险，仍需要设计良好的、前瞻性、随机、双盲试验。同时需要强调的是，对于多数慢性肝病患者，是不需要长期服用PPI的。在有进一步的证据证明PPI是罪魁祸首之前，应始终谨慎权衡PPI的益处和潜在风险。 医脉通编译整理自：Mak, L., Fung, J. Proton pump inhibitors in chronic liver disease: accomplice or bystander?. Hepatol Int (2020). https://doi.org/10.1007/s12072-020-10033-1 点击“阅读原文”，检索更多文章。 阅读原文 更多内容vip可查看