没那么「快」：近期抗抑郁领域的成功与挫折 | 文献述评 原创 医脉通编译  医脉通精神科  今天 医脉通编译，未经授权请勿转载。 长期以来，真正能「快速抗抑郁」的手段只有电休克治疗；与之形成对比的是，抗抑郁药往往需要4-6周才能充分发挥疗效。然而，近年来进入人们视野的一些药物，如谷氨酸能调节剂氯胺酮，刷新了我们对抗抑郁药起效速度的期待，从几周、几个月缩短至几小时、几天。氯胺酮、艾氯胺酮、brexanolone等不仅为研究者提供了新型抗抑郁机制，更为抑郁患者带来了希望。 然而，探寻新的快速抗抑郁治疗手段，甚至包括起效不那么快的抗抑郁药，道路并不平坦，失败与挫折比比皆是。一篇5月26日在线发表于J Clin Psychiatry的综述中，美国国立精神卫生研究院（NIMH）Bashkim Kadriu博士等围绕近年来抗抑郁手段研发领域的成功与挫折进行了简要回顾，以下为主要内容： 氯胺酮 上世纪九十年代的临床前研究显示，谷氨酸能系统在心境障碍的病因学中扮演着角色。2000年发表的首项小规模研究中，40分钟内静脉给予亚麻醉剂量（0.5mg/kg）的氯胺酮带来了不同寻常的快速及确切的抗抑郁疗效。自此，多项随机双盲安慰剂对照研究进一步确立了氯胺酮针对难治性抑郁症及双相抑郁的疗效，而meta分析也印证了上述观察。 此外，即便是单次注射氯胺酮，也可带来显著、快速（1-4小时内）的抗自杀效应。考虑到氯胺酮单次给药的抗抑郁效应持续时间较短，研究者通过重复注射，成功延长了氯胺酮疗效的持续时间。 在这一背景下，氯胺酮的异构体艾氯胺酮也应运而生。3期临床研究的告捷促使FDA批准艾氯胺酮上市，用于成年患者难治性抑郁的治疗。 全新抗抑郁药艾司氯胺酮：上市背后的故事 | 专家视角 2019-06-16 尽管取得了一系列进展，但氯胺酮的作用机制在很大程度上仍不明确。目前流行的假说认为，氯胺酮可直接或间接拮抗NMDA受体，以及调节AMPA通量。上述两种存在交集的机制似乎可以快速、持久地改变突触可塑性，导致突触棘周转的增加，进而带来抗抑郁样作用。研究显示，氯胺酮独特药效动力学机制所触发的级联机制对于抗抑郁效应至关重要。 文献述评 | 从机制到临床：氯胺酮的未解之谜 2017-03-28 伴随着对氯胺酮潜在作用机制的了解，研究者开展了一系列临床前研究，旨在评估与氯胺酮机制重叠的药物是否也具有氯胺酮的快速抗抑郁疗效，同时避免后者的解离及拟精神病样副作用。在这一过程中，一些有潜力的药物逐渐浮现，但另一些药物在2期或3期研究中折戟沉沙。 「氯胺酮样」药物 Lanicemine Lanicemine（AZD6765）是一种低捕获力、非竞争性NMDA受体通道阻断剂；其机制似乎与氯胺酮类似，但没有氯胺酮的解离及拟精神病样副作用。 Lanicemine在早期临床研究中展现出了潜力。然而，随后一项为期3周的安慰剂对照研究显示，在现有治疗基础上多次给予lanicemine虽然产生了抗抑郁效应，但起效并不快；另一项规模更大的为期6周的2b研究中，多次给予lanicemine 50mg或100mg未能达到主要终点。由于缺乏疗效，该药的研发宣告终止。 GLYX-13 GLYX-13（Rapastinel）是一种静脉给药的四肽分子，其机制尚未完全阐明。近期的研究显示，GLYX-13具有不同寻常的药理学机制，可通过独特的结合域激活NMDA受体，且这一进程在无甘氨酸存在的情况下也可发生。 多项临床前研究显示，GLYX-13的机制与氯胺酮重叠。1期及2期临床研究发现，GLYX-13耐受性良好，可快速持续改善难治性抑郁，且不具有拟精神病样副作用。随后的大规模3期研究中，GLYX-13未能达到主要或次要终点，但针对该药的研究并未停止。如有多项研究正在进行中，旨在评估GLYX-13单药或联合治疗抑郁症的长期疗效。 4-Chlorokynurenine 4-Chlorokynurenine（4-Cl-KYN）是一种NMDA受体甘氨酸B位点拮抗剂的前药。针对临床前模型，4-Cl-KYN展现出了快速、持续的抗抑郁疗效，且无氯胺酮相关的副作用，提示直接拮抗甘氨酸B位点有望成为抗抑郁的有效方法。 然而，近期一项纳入19名难治性抑郁患者的2期安慰剂对照交叉研究中，4-Cl-KYN治疗2周既没有改善患者的总体抑郁症状，也未能击中脑内作用靶点。另一项针对4-Cl-KYN治疗难治性抑郁的多中心研究正在进行中。 未来的抗抑郁药长什么样？| 文献述评 2018-08-22 其他新型抗抑郁手段 Brexanolone Brexanolone（SAGE-547）是别孕烯醇酮的合成制剂，机制上属于GABAA受体正性变构调节剂，2019年3月获FDA批准上市，成为首款特异性治疗产后抑郁的药物。 两项大规模3期研究中，138名中重度产后抑郁患者被随机分入60或90μg/kg/h别孕烯醇酮组及安慰剂组，单次连续静脉输注60小时。结果显示，别孕烯醇酮组患者的抑郁量表减分显著优于安慰剂组，达到治愈标准的患者比例也显著更高。 起效快速价格昂贵：FDA批准首个产后抑郁药物 | 业内事件 2019-03-20 SAGE-217则属于别孕烯醇酮类似物，与brexanolone接近但每天仅需口服一次。一项3期研究中，SAGE-217达到了治疗产后抑郁的主要及次要终点；更早的一项2期双盲研究中，每天给予SAGE-217在第15天时显著改善了抑郁症状。然而，一项较新的针对抑郁症的3期研究中，SAGE-217未达到主要终点，在第15天未显示出相比于安慰剂的优势。 θ节律刺激及电休克 物理治疗是快速抗抑郁的又一个有潜力的方向。2018年8月，FDA批准间歇性θ脉冲刺激（iTBS）上市；iTBS治疗仅需3分钟（常规重复经颅磁刺激[rTMS]需要37分钟），且可促进皮质兴奋。 一项纳入400名患者的多中心研究中，受试者被随机分入iTBS组或标准10Hz rTMS组，结果显示两种手段的抗抑郁疗效相当。近期一项纳入22名难治性抑郁患者的开放标签研究则显示，使用静息态功能磁共振成像引导下的iTBS治疗难治性抑郁是可行的。研究者正在开展其他研究，旨在缩短iTBS的单次治疗时长及加快起效速度。 快速抗抑郁领域另一个值得注意的进展是，2018年12月，FDA调整了电休克设备的安全性分类，从III类（高危）下调至II类（中危）。尽管电休克疗效出众，是所有抗抑郁治疗手段中效应量最高的，但其使用受到了限制且逐渐减少，通常因为其认知副作用。未来，一些新技术有望让电休克治疗更加个体化、靶点选择性更高；例如，多通道刺激系统及计算电场模型有望更好地把握患者颅内的电流情况。 将电休克归入低危治疗，你支持吗？ 2016-02-16 结论 回顾现有证据后发现，氯胺酮等复杂的药物尽管代表着抗抑郁治疗领域的重大突破，但或许各自拥有独特的药理学性质，且难以复制。近期新型抗抑郁研发领域的一系列挫折值得认真反思，尤其是传统的「从实验室到病床」的转化范式是否存在问题。尝试「清除」氯胺酮样药物的副作用或可作为整个领域的教材，帮助我们重新认识精神科药物研发领域的挑战及艰难进程。 尽管遇到了一些挫折，但我们希望强调的是，前景并不黯淡。例如，氯胺酮快速抗抑郁效应的发现引领了一个新时代，即新研发或经过「改造」的药物有望在数小时或数天内快速改善抑郁。艾氯胺酮及brexanolone成功获批上市，也成为近五十年来前两种拥有独特作用机制的新型抗抑郁药；加上2018年获批的iTBS，一年内有三种新的抗抑郁手段上市，凸显了深入理解机制后成功研发新一代抗抑郁手段的可能性。我们仍在持续从经验及教训中学习，以改良研究设计，将有潜力的药物从实验室送往病房「前线」。 文献索引：Kadriu B, Deng Z-D, Kraus C, et al. Not so fast: recent successes and failures in treating depression. J Clin Psychiatry. 2020;81(4):19ac13138. 点击「阅读原文」可查看及检索历史文章。 阅读原文 更多内容vip可查看