“肝愈之道”公开课 孙惠川教授：抗病毒治疗药物对HBV相关肝癌患者术后肿瘤复发风险的影响

2020年06月27日

“肝愈之道”公开课 | 孙惠川教授：抗病毒治疗药物对HBV相关肝癌患者术后肿瘤复发风险的影响
国际肝病  医学论坛网  昨天
编者按




全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study）显示，肝癌是2007年导致绝对生命年损失的第三大肿瘤，而在2017年已上升成为导致绝对生命年损失的第二大肿瘤[1]。此外，全球疾病负担研究显示在2015年，全球约33%的肝癌死亡患者由HBV所导致，而在东亚地区，这一比例更高达41%，乙型肝炎是因肝癌而死亡患者的首要原发疾病[2]。2020年4月23日，Hepatology杂志在线发表了韩国学者Choi等的一项研究，揭示高HBV DNA水平会导致术后较高的肝癌复发率，该项研究通过大规模历史队列分析也进一步揭示替诺福韦（TFV）治疗较恩替卡韦（ETV）可显著降低肝癌复发风险，并改善患者生存[3]。本期“肝愈之道”专家公开课，我们非常荣幸地邀请到复旦大学附属中山医院孙惠川教授为大家深入解读该项研究的主要成果及其临床意义。





高HBV DNA水平导致HBV相关肝癌患者术后较高的复发率

2012年，Eur J Surg Oncol杂志发表一项前瞻性队列研究[4]，纳入2002年-2008年间行根治性肝切除术的HBV相关肝细胞癌患者（n=631）。根治性手术定义为肉眼所见肿瘤完全切除，且病理检查切缘无肿瘤细胞。根据术前HBV DNA水平分为低病毒血症（<10000拷贝/mL）和高病毒血症患者（>10000拷贝/mL），两组患者术前均未接受抗肿瘤治疗，中位随访时间为49.1个月，以评估术前HBV DNA水平及术后抗病毒治疗对长期存活率的影响。在根治性术后HBV DNA水平较高的患者中，于术后1周或出院时予拉米夫定（100mg/d）、阿德福韦酯（10mg/d）或ETV（0.5mg/d）抗病毒治疗。



结果显示，与HBV DNA病毒载量较低的患者相比，高HBV DNA病毒载量的患者其总体存活率、无复发存活率更低，而肿瘤相关致死率及肝脏相关死亡率更高。高HBV DNA水平及肝脏炎性反应可导致肝细胞坏死及残余肝细胞再生，从而诱发DNA突变及不稳定，最终导致较高的肿瘤复发率。



抗病毒治疗可降低HBV相关肝癌患者术后复发风险，改善生存

2012年，我国学者在JAMA杂志发表一项研究，比较了核苷（酸）类似物（NA）治疗与HBV相关肝癌患者根治性术后肿瘤复发风险的相关性[5]。研究入选2003年10月至2010年9月间接受根治性手术治疗的HBV相关肝细胞癌患者（n=4569），分为术后接受NA治疗组（n=518）和未接受NA治疗组（n=4051）。结果显示，NA可降低HBV相关肝细胞癌患者行根治性肝切除术后肿瘤复发风险，并改善患者存活率。多因素显示，与未接受NA治疗组相比，NA可降低HBV相关HCC患者（根治性肝切除术）肿瘤复发风险达33%（HR：0.67；95%CI：0.55-0.81；P<0.001，见图1）。





图1、NA治疗组与未治疗组的HBV相关肝癌患者术后复发风险及死亡率



一项荟萃分析考察了抗病毒治疗在HBV相关肝癌患者于根治性术后肿瘤复发率、肝衰竭相关死亡率及总体死亡率方面的影响[6]。该研究全面检索Medline、EMBASS等8大医学数据库中关于HBV相关HCC患者根治性术后抗病毒药物应用相关研究，最终纳入9项队列研究。结果显示，与未接受抗病毒治疗患者相比，抗病毒治疗可降低HBV相关肝癌患者术后复发风险41%（OR=0.59；95%CI：0.35-0.97，P =0.04，见图2）。





图2、抗病毒治疗可降低HBV相关肝癌患者术后复发风险



因此，国内外各大指南均推荐，HBV相关肝癌患者于根治性术前/术后应用NA治疗[7-10]。



研究概述



恩替卡韦（ETV）与替诺福韦酯（TDF）均为慢性乙型肝炎的一线治疗药物。目前尚不明确ETV与TDF对HBV相关HCC患者行根治性肝切除术后HCC复发风险影响的差异。基于此，韩国学者Choi等开展了这项研究[3]，旨在评估ETV与TDF对HBV相关HCC患者根治性手术治疗后HCC复发及总体生存率的影响。


这是一项大样本的回顾性队列研究，纳入因HBV相关早期肝细胞癌行根治性肝切除术，且术后接受ETV或TDF治疗的患者，早期肝细胞癌为巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为0期或A期。排除标准包括：既往曾接受过其他任何形式的HCC相关治疗、非HCC恶性肿瘤病史、合并HCV感染、同时行肝切除及射频消融治疗、肿瘤侵犯大血管、BCLC分期为中期或晚期、肿瘤侵犯淋巴结、伴有肝外转移、随访时间不足3年、既往接受除ETV或TDF以外的相关抗病毒治疗、肝切除术≥3个月后开始抗病毒治疗、联用其他核苷（酸）类似物治疗等。



最终，研究共计纳入3367例于2010年至2018年间因HBV相关肝细胞癌而行肝切除患者。按照研究预设的入选及排除标准，最终共纳入1695例BCLA分期为0期或A期、一线治疗为根治性肝切除术、术后接受ETV或TDF治疗的HCC患者（图3）。





图3、研究设计路线图



研究方法



研究的主要终点为肝癌复发；次要终点为全因死亡或肝移植。本研究结果采用多重统计学方法分析。首先通过倾向性评分匹配以减少选择偏倚及混杂因素的影响，通过多重插补估算缺失值。倾向性评分匹配了以下20个变量：年龄、性别、糖尿病、高血压、血红蛋白、血小板、AST、ALT、白蛋白、总胆红素、凝血酶原时间、HBV DNA水平、e抗原阳性、BCLC分期、肿瘤大小和ES分级、肝硬化、微血管浸润、包膜浸润、卫星结节。在倾向性评分匹配时，按照最邻近法，匹配容差为0.1，进行1：1匹配。最终获得567对倾向性评分匹配的患者。Cox风险比例回归模型识别影响结局的独立危险因素。在全队列人群中，调整死亡及肝移植等因素后，采用竞争风险因素分析评估HCC累积发生率。



研究结果



——与ETV相比，TDF显著降低HCC复发风险



倾向性评分匹配分析结果显示：ETV与TDF两组患者的无HCC复发生存曲线在术后1年时即出现分离，ETV与TDF两组患者在3年时的无HCC复发生存率分别为64.1%和73.2%。与ETV相比，TDF显著降低HCC复发风险达23%（HR=0.77，95% CI：0.62-0.95，P=0.02，见图4左）。竞争风险因素分析显示：与ETV相比，TDF显著降低术后5年时HCC复发风险达18%（HR=0.82，95%CI：0.68-0.99，P=0.04，见图4右）。




图4、ETV/TDF治疗术后5年时肝癌复发风险



多因素分析显示，与ETV相比，TDF显著降低术后早期及晚期HCC复发风险。与ETV相比，TDF显著降低早期（<2年）HCC复发风险达21%，降低晚期（≥2年）复发风险达32%（见表1）。TDF降低晚期HCC复发风险更为明显，可能与TDF对于根治术后新发肿瘤的预防作用更为明显有关。



表1、TDF与ETV相比显著降低术后早期及晚期HCC复发风险

AHR：调整后风险比



倾向性评分匹配分析显示，即使术后2年内无HCC复发的患者，TDF仍可降低后续HCC复发风险，与ETV组相比，TDF组术后5年时的肝内肿瘤复发率更低（33.6% vs 44.5%，P=0.008，见图5）。





图5、ETV/TDF治疗术后5年时肝癌复发风险比较



——与ETV相比，TDF显著提高存活率



次要终点方面，倾向性评分匹配分析显示：ETV与TDF两组患者的生存曲线在1年时即出现分离，ETV与TDF两组患者在3年时的生存率分别为90.0%和93.3%；与ETV相比，TDF显著降低术后5年时死亡风险达37%（HR=0.63,95%CI：0.42-0.96，P=0.03，见图6）。多因素分析显示，TDF降低术后5年时死亡或移植风险达38%。除外发生肝外转移的患者，TDF仍可显著提高术后5年时的存活率。





图6、ETV/TDF治疗术后5年时患者总体生存情况



替诺福韦（TFV）可调节Akt和IL-10因而具有一定的抗肿瘤作用。TDF与丙酚替诺福韦（TAF）同为TFV的前体物质，其有效活性成分均为TFV。Hepatology杂志最新发表的一项研究[11]显示，从7名健康志愿者和23名接受多种NAs治疗的HBV感染患者(8名无症状携带者，10名慢性肝炎，5名肝硬化患者)分离出外周血单核细胞（PBMC）。将PBMC或CD14+单核细胞与各种浓度的NAs，雷帕霉素、渥曼青霉素孵育，或在含有10％胎牛血清的培养基中处理2小时，然后用100 ng/mL脂多糖刺激。在指定的孵育时间后，收集培养上清液或细胞。使用酶联免疫吸附测定法测量上清液中的IL-10，IL-12p70和TNF-α水平。结果发现，NAs中只有无环核苷膦酸酯（ANP），包括阿德福韦酯（ADV）和TFV具有抑制Akt移位、阻止磷酸化的作用，进而可抑制IL-10产生和增加IL-12分泌（见图7）。这一新的免疫机制可增强TFV的抗HBV作用，同时兼具有一定的强抗HCC作用，而ETV并无此作用。该项研究也在作用机制上进一步解释了TFV较ETV可降低HBV相关肝癌患者术后复发风险，改善生存，从而指导临床实践。





图7、TFV相关免疫调节作用机制



TAF 相较于TDF ，肝癌发生率可能更低

两项TAF全球III期、随机、双盲、活性对照试验比较了TAF与TDF的降低HCC风险的作用

[12]。108研究纳入了579例HBeAg阴性患者；110研究纳入了1053例HBeAg阳性患者，受试者均按2:1比例随机分组，分别接受TAF 25 mg qd（1093例）或TDF 300 mg qd（539例）进行治疗。治疗最长144周，随后开放标签接受TAF 25 mg治疗直至384周。在第96周后常规行肝脏超声检查（每6个月）以及按当地标准筛查 HCC，通过Kaplan-Meier方法绘制HCC的累积发生率，使用Cox比例风险回归模型进行多因素分析，并使用 REACH-B模型计算预测的HCC发生率。



结果显示，随访期间，21例患者发生HCC，其中TAF组11例（1.0%）、TDF组10例（1.9%），从HCC发生率数值上看，接受TAF治疗的慢乙肝患者的HCC发生率低于接受TDF治疗的患者。至发生HCC的中位时间为104周，TAF组173周，TDF组81周，从数值上看，TAF组同样延缓了进展至HCC的时间（见图8）。





图8、慢乙肝患者接受TAF较TDF治疗后的肝癌累计发生率



TAF治疗组观察到11例HCC，预测32例，HCC 标准化发生率比值（SIR）为0.35，两者间具有显著性差异，P＜0.001；而TDF治疗组观察到的和预测的HCC例数分别为10例 和18例，HCC发生风险虽数值上有降低，但无统计学意义P=0.058。该项研究提示，TAF 相较于TDF ，肝癌发生率可能更低。





图9、慢乙肝患者接受TAF较TDF治疗后的肝癌标准化发生率比值（SIR）



总结

高HBV DNA水平会导致术后较高的HCC复发率，术前/术后应用NA进行抗病毒治疗能够显著改善HBV相关肝癌患者的疾病进展和治疗结局，降低HBV相关肝癌患者术后复发风险，改善生存。韩国Choi的大规模历史队列研究显示，与ETV相比TDF可显著降低HBV相关肝癌患者术后5年肿瘤复发风险、死亡风险以及肝移植风险。TDF与TAF的有效活性成分均为TFV，研究表明TFV具有抑制Akt移位、阻止磷酸化的作用，进而可抑制IL-10产生和增加IL-12分泌，因此TFV可能具有一定的抗HCC作用。相较于TDF，有研究提示TAF可进一步降低肝癌发生率。



参考文献：（可上下滑动查看）



1.Global Burden of Disease Cancer Collaboration,et al. JAMA Oncol. 2019 Sep 27;5(12):1749-1768.



2.Global Burden of Disease Liver Cancer Collaboration,et al. JAMA Oncol. 2017 Dec 1;3(12):1683-1691.



3.Choi J, Jo C, Lim YS. Tenofovir vs. Entecavir on Recurrence of Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma after Surgical Resection [published online ahead of print, 2020 Apr 23]. Hepatology. 2020;10.1002/hep.31289. doi:10.1002/hep.312894.Yang T, Lu JH, Zhai J, et al. High viral load is associated with poor overall and recurrence-free survival of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma after curative resection: a prospective cohort study. Eur J Surg Oncol. 2012;38(8):683-691.



5.Wu CY, Chen YJ, Ho HJ, et al. Association between nucleoside analogues and risk of hepatitis B virus–related hepatocellular carcinoma recurrence following liver resection. JAMA. 2012;308(18):1906-1914. doi:10.1001/2012.jama.119756.Wong JS, Wong GL, Tsoi KK, et al. Meta-analysis: the efficacy of anti-viral therapy in prevention of recurrence after curative treatment of chronic hepatitis B-related hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(10):1104-1112.



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12.Lim YS, Chan LY, Seto WK, et al. Impact of treatment with tenofovir alafenamide (TAF) or tenofovir disoproxil fumarate (TDF) on hepatocellular carcinoma (HCC) incidence in patients with chronic hepatitis B (CHB). AASLD2019，Oral 194.




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专家简介

孙惠川教授

复旦大学肝癌研究所副所长

复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任

中国抗癌协会肝癌专委会常委、秘书，青委会主任委员中国抗癌协会肿瘤转移委员会副主任委员

中国医师协会肝癌专业委员会常委

上海市肿瘤靶分子学会副主任委员

（来源：《国际肝病》编辑部）








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