看懂了人体-菌群-病原的代谢战争，就知道怎么提高免疫力了看懂了人体-菌群-病原的代谢战争，就知道怎么提高免疫力了？ Katia和Janelle  肠菌与健康  前天 编者按： 新冠疫情是本世纪以来人类遇到的最严重的全球性危机，目前全球确诊病例已经超过 200 万例，全世界超过 12.5 万人因新冠死亡。这一次疫情的爆发让我们再度深刻意识到生命健康和公共卫生的重要性。 但是，实际上我们对宿主抵抗病原体的了解很有限。近年来随着微生物组领域的发展，我们逐渐发现人体的微生物组对抵抗病原体、抵御感染也发挥着关键的作用。 今天，我们特别编译近期发表在 Trends in Immunology 上的综述 Metabolic Adaptations to Infections at the Organismal Level。希望该文能够帮助各位读者更好地了解感染期间宿主-微生物组-病原体三者互作中发生的代谢过程，并为诸位带来一定的启示。 摘要 宿主-微生物组-病原体三者互作中发生的代谢过程，对处于感染状况的宿主的生存具有积极或是消极的影响。定义三者的代谢需求、获取营养的机制以及确定每个参与者在感染期间是否会为了满足自身的代谢需求进行协同或发生竞争，这些都有可能会为疾病提供新的治疗方法。   本文中，我们回顾了一些机体代谢和感染的研究，并总结了四个研究新方向： （1）如何通过宿主–微生物组在代谢上的互作预防感染 （2）宿主和病原体如何竞争葡萄糖 （3）感染引起的厌食反应的意义 （4）重新定义铁在感染过程中的作用。   此外，我们还探讨了这些发现如何影响我们对感染生物学的理解，以及其可能的治疗价值。 要点 宿主-微生物组间的免疫代谢互作可防止感染并增强机体抵御感染的能力。 免疫细胞和病原体在感染早期开始糖酵解，宿主和病原体之间会竞争葡萄糖。 感染引起的厌食反应对宿主产生有益或有害影响，主要取决于病原体对宿主的影响。 宿主必须平衡对立的代谢适应，以便在感染过程中增强免疫功能和促进组织耐受性。 宿主可在感染期间与病原体进行代谢配合以促进自身生存。 以下是正文： 关于感染的饥饿游戏 在满足能量需求后，机体才能发挥相应的生物功能。在感染过程中，宿主、微生物组和病原体都有代谢需求，只有满足这些需求，才能保证各自的生存。然而，它们的代谢需求能否被满足受到宿主能量摄入的限制，而宿主本身可能会因为感染而改变能量摄入1~4 。宿主、微生物组和病原体是否会发生竞争或协同合作以满足各自的能量需求，决定了感染的结果5~8。   在过去的十年里，免疫系统和新陈代谢之间的密切联系重新获得人们的关注，这些联系催生出了一个叫做免疫代谢的领域9。   该领域主要集中在细胞免疫代谢的研究上，即研究细胞水平的代谢变化如何影响免疫细胞的命运（如激活、增殖等）和调节炎症反应10（关于这一主题的相关综述见引文11和12）。虽然细胞免疫代谢是我们了解炎症的关键，但它并不涵盖代谢系统与其的相互作用以及造成感染结果的全部生理学过程。   本文中，我们回顾了近期在机体水平以及机体和相关生物之间的代谢适应方面的研究，也就是宿主、微生物组和病原体之间的代谢相关研究。我们总结了该领域研究的四个趋势，并思考了这些发现对感染和代谢在疾病发展和治疗中作用的影响。 宿主-微生物组的代谢伙伴关系 如何预防感染 微生物衍生的代谢物可以保护宿主免于感染 在漫长的共同进化过程中，动物与肠道中数百万的微生物，也就是肠道微生物组建立了互惠互利的关系，这使得宿主和微生物组可以在不同状况下共同茁壮成长，包括面临致病性感染威胁的时候13。   微生物组保护宿主免受致病性感染的最佳途径之一是通过介导拮抗防御来阻止病原体的定植或直接杀灭病原体（如图 1）。微生物组可以通过产生代谢物，如短链脂肪酸（SCFA）7,14~20，增强对有害微生物的抵抗力。   比如，在小鼠体内，SCFA 中的丙酸盐可以通过破坏细菌的 pH 稳态来提高抵抗伤寒沙门氏菌定植的能力。 丁酸盐，另一种 SCFA，可以诱导结肠细胞通过 β-氧化代谢途径消耗氧气，维持小鼠结肠中的厌氧环境，以利于梭菌（一类可以产生丁酸盐的专性厌氧菌）的生长，并限制致病性肠杆菌（一类在有氧环境中生长得更好的兼性厌氧菌）的生长20。   丁酸盐还能通过降低二氧化碳浓度增强缺氧诱导因子（HIF）的稳定性，HIF 是一种转录因子，能够调控感染的关键屏障19——肠道黏液层中某些成分的表达。   此外，丁酸盐可以通过在肠道巨噬细胞分化过程中标记非炎症性抗菌程序（通过抑制组蛋白脱乙酰酶 3，HDAC 3）来帮助机体杀灭病原体。   研究发现，小鼠口服丁酸盐可诱导肠道巨噬细胞的抗菌活性，并增强对肠道致病菌的抵抗力。这表明补充丁酸盐可能是提高宿主免疫力、抵抗炎症损害的一种方法，尽管还有待进一步确认22。   宿主-微生物组的共同进化塑造了哺乳动物肠道的微生态。微生物组的变化，即肠道微生物失调，已知与多种疾病状态相关，如炎症性肠病、过敏性疾病、肥胖症、1 型糖尿病、自闭症和结肠癌。而有益的代谢过程不只能够保护宿主免受病原体感染，还能够防止宿主的肠道微生态失调。   比如，在小鼠中，微生物的代谢产物，一种胆汁酸结合物，会激活 NLRP6 炎性小体，并通过 NLRP6-IL-18 - AMP 轴促使结肠粘膜产生抗菌肽（AMPs）15。 研究表明，给野生型（WT）鼠注射牛磺酸会引起肠道微生物组成的变化，而给 Nlrp6?/?小鼠注射牛磺酸则不会发生这种变化。通过产生牛磺酸，野生型小鼠的微生物组会启动相应的免疫程序，以调节肠道微生物组，抑制失调的微生态的恶化，从而维持菌群的生态平衡15。   除了拮抗外，还可以依赖协同防御来促进宿主的健康23。协同防御的过程包括耐病性和抗毒性两种机制5,23,24。诱导组织启动保护程序可以增强耐病性从而保护宿主，而抗毒机制可以通过抑制病原体的毒性行为来增强宿主的适应性。耐病性和抗毒性在促进宿主的健康的同时，不会影响微生物在宿主中占据的生态位和它们的繁殖能力5,23~25。   近期，微生物衍生的代谢产物已被发现能够帮助建立耐病性机制（除了拮抗作用之外）（图 1）。   例如，实验表明，小鼠口服代谢产物脱氨基酪氨酸（DAT）可以通过增加I型干扰素（IFN）的表达来减轻肺部的病理变化程度，增强小鼠对流感病毒的免疫力，保护它们免受流感病毒感染16。   一项平行研究还表明，SCFAs 可以显著提高感染流感病毒的小鼠的存活率。在该模型中，相比于对照组，SCFA 被证明能够通过限制过度中性粒细胞（可导致组织损伤）内流和加强细胞代谢来增强 CD8+ T 细胞的效应功能以抑制气道病变7。   未来的研究中，确定微生物衍生的代谢物如何促进对微生物或入侵病原体的抗毒防御作用具有重要意义。   最近，有证据表明，代谢物产生的保护作用有可能是由于宿主体内存在个别具有罕见生物合成能力的细菌16,17。   众所周知，抗生素的过度使用会破坏肠道微生物组，这与宿主对各种病原体的敏感性增加相关26。艰难梭状芽胞杆菌是造成院内感染性腹泻的主要原因，住院病人中该疾病的发病率和死亡率不断上升。艰难梭菌感染的主要风险因素是之前进行过抗生素治疗27。   最近的一项研究通过结合小鼠模型、临床研究、宏基因组分析和数学建模等手段，表明梭状芽胞杆菌，一种存在于人类和小鼠肠道中的细菌，能够将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，而次级胆汁酸可以抑制艰难梭菌的生长17。   研究发现使用抗生素所致的梭状芽胞杆菌减少与对艰难梭菌的敏感性增加有着明显关联。此外，仅给艰难梭菌感染的小鼠使用梭状芽胞杆菌干预，就可以改善艰难梭菌感染的状况，包括改善体重减轻的症状和降低死亡率，这一结果满足了反向柯霍氏法则——一种对健康有益的微生物17。   这些发现凸显了在探讨抗生素的过度使用时常常被忽略的问题：抗生素的误用不仅会增加病原体的抗生素抗性，也会导致临床相关的有益微生物的减少，使得已经生病的患者处于巨大的感染风险中。   未来的研究需要识别其他拥有特殊保护性生物合成功能的细菌种类。鉴定这些有益微生物有助于确保我们在治疗期间保护它们。或者即便我们在治疗过程杀死了这些微生物，我们也可以在治疗后采取措施对这些有益的微生物进行补充。 图 1. 宿主-微生物组的代谢关系保护宿主不受感染：多种微生物产生了一系列能够保护宿主不受感染和失调微生物的影响的有益代谢产物。但是，这种有益作用高度依赖于正确的饮食，正确的饮食可以维持健康的微生物多样性并提供这些有益代谢所需要的底物。 微生物提供的保护高度依赖于宿主的饮食 该领域一个新兴趋势是微生物所能提供的保护往往取决于宿主的饮食。有益微生物衍生的代谢产物需要在消耗特定营养素后才会产生。   比如有益的 SCFA——丁酸盐和丙酸盐都来源于结肠中纤维的发酵28。同样地，微生物组会在类黄酮代谢过程中产生 DAT29。这些发现引发了一些问题。   首先，在缺乏合适饮食的情况下，那些研究特定肠道微生物影响的研究可能会错过这些微生物的潜在益处。   另一个备受关注的问题则关乎西式饮食对微生物保护宿主抵御有害微生物能力的影响。经典的西式饮食通常缺乏水果蔬菜（纤维和黄酮类的来源），而且与肠道微生物多样性的显著降低相关，有理由相信这种降低包括肠道中促进健康的微生物的减少（图 1）30,31。   此外，越来越明确的是，微生物的毒性很大程度取决于代谢底物的可用性4,5,8（下文会进行讨论）。 如果这种保护作用是依赖于饮食的，那么没有采取合适饮食的我们如何能够继续获得微生物带来的益处呢？破译微生物组用来保护宿主不受感染的“代谢物密码”，有一天可能会帮助我们脱离对某些特定微生物和饮食的需求。   例如，如果流感疫苗与当年的流行毒株并不完全匹配，那么也许我们可以在注射疫苗的同时补充某些菌群代谢产物如 DAT，以使高危患者恢复免疫，减少相关的病理症状。   另一个需要破解微生物组代谢物密码的紧迫原因是，人们发现失调的微生物组会利用代谢物威胁宿主，从而促进自身的生长。   例如，在小鼠中，与菌群失调相关的代谢物精胺和组胺已被证明可抑制肠上皮细胞中的 NLRP6 炎性小体，降低结肠中 AMPs 的产生。通过产生这些代谢物，失调的微生物可以抑制抗菌作用，从而促进它们在宿主中生长15。   了解失调的微生物如何利用代谢物来影响宿主，可以帮助建立直接针对这些代谢物产生过程的新疗法，从而治疗或预防由菌群失衡引起的疾病。 有益微生物用尽办法保护宿主 在无脊椎动物中，人们通常认为共生微生物可以定植在身体表面屏障之外的部分，也可以驻留在细胞内32。而在脊椎动物中，宿主体内的微生物一般被认为是细胞外的，只存在于屏障表面。而且微生物穿过屏障被认为是导致疾病的原因。然而，最近的研究挑战了这一观点。   产碱杆菌属的细菌可以在健康哺乳动物的内脏相关淋巴组织（GALT）上定植，包括派伊尔结和肠系膜淋巴结33,34。不过，产碱杆菌属定植在 GALT 上对宿主是否有益尚不清楚。   最近的另一项研究表明，肠道微生物中的一种特定的大肠杆菌菌株 E. coli O21:H+ 可以阻止小鼠因感染而出现过度消耗35。   口服沙门氏菌感染后，相比于未携带这种大肠杆菌的小鼠，携带有 E. coli O21:H+ 的小鼠并未出现体重减轻、脂肪组织或骨骼肌萎缩的状况。这种预防作用与 E. coli O21:H+ 从肠道到白色脂肪组织（WAT）的转移、NLRC4 炎症小体的激活相关，以及 WAT 中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的增加相关35。 这种大肠杆菌对宿主产生保护行为的触发机制仍有待阐明。而其他研究中的新发现表明，宿主可能会间接向微生物组传递信号表明自己被感染5,8,36，这也许能为 E. coli O21:H+ 的保护行为的触发机制提供线索。   最近的宿主-微生物相关研究呈现出了新的趋势，即脂肪组织是细菌、病毒和寄生虫常见的定植场所37~39。尽管微生物在脂肪组织中定植生长的目的仍待阐明，但是这些研究35表明了，脂肪可能是微生物在宿主中协调健康生理相互作用的枢纽。   因此，在宿主-微生物研究中，识别其他能够在远端诱导有益应答的异位微生物具有重要的意义。 宿主必须喂养有益微生物或…… 微生物可以提供多种多样的益处包括预防感染，但是宿主必须相应地给微生物提供合适的营养，不然，它们可能会对宿主造成负面影响（图 1）。比如，由于膳食纤维的缺乏，会造成人类肠道菌群破坏结肠粘液屏障，从而增加了对病原体的易感性40。 宿主厌食是感染的常见特征1~4。尽管在某些感染期间，厌食反应可以为宿主提供优势，但由于营养的匮乏，厌食反应也会对肠道微生物造成压力41。 最近，一项值得关注的研究阐明了宿主在感染引发的厌食期间维持其菌群的机制8。作者发现，系统性暴露于 toll 样受体（TLR）配体会导致小鼠小肠上皮细胞（IECs）的快速岩藻糖基化。这一过程包括感应 TLR 配体、突状细胞产生白细胞介素（IL-23）、先天淋巴样细胞的激活以及 IL-22 刺激的 IECs 造成的岩藻糖基转移酶 2（Fut2）的表达。   随着岩藻糖化蛋白进入肠腔，岩藻糖被微生物代谢利用。在没有岩藻糖基化的情况下，微生物组的毒性增加。相比之下，通过岩藻糖基化提供营养的微生物组帮助宿主在免疫刺激后更快地恢复体重8。这说明岩藻糖基化机制是一种抗毒防御策略5,8,23。   值得注意的是，失调的微生物会降低小鼠中 IL- 22 的产生18。鉴于 IL-22 是岩藻糖基化过程中必需的，因此可能只有正常的微生物组才能在感染引发的厌食症期间起到保护作用，不过这还有待证实。   最后，在流感病毒感染后食用膳食纤维已被证明可以提高小鼠的存活率。具体来说，SCFA 丁酸盐被发现是产生这种效应的原因7。最近的工作已经凸显了在流感病毒感染期间喂养宿主的好处，因为它同样可以改善宿主生存42（下文讨论）。喂养微生物组以及宿主可能会进一步改善一些感染的状况。 葡萄糖之争 糖酵解增强免疫功能 在感染过程中，多种类型的免疫细胞从氧化磷酸化变成需氧糖酵解，这种转变名为瓦博格效应43~48。 尽管糖酵解代谢是产生 ATP 相对低效的途径（每单位葡萄糖只产生 2 个 ATP 分子），但这种代谢有一个关键的益处，就是能够提供合成核苷酸、氨基酸和脂肪酸的生物合成中间体。   这可能就是为什么大量的免疫细胞会在感染后进入糖酵解，因为它们必需快速复制并合成大量的效应分子。这种代谢的变化对宿主成功应答感染至关重要，在动物模型和临床实验中都能观察到这种变化。   虽然糖酵解是免疫功能的重要代谢动力，但是由增强的糖酵解引起的过度免疫激活可能会导致组织损伤或者死亡。   例如，在老鼠模型中已经发现，多菌败血症可以促进糖酵解代谢，而糖酵解代谢会在这种败血症案例中引起心肌病甚至死亡51。在该模型中，通过注射抑制糖酵解的物质 2-deoxy-D-glucose（2-DG）来调节糖酵解代谢，结果显示这种干预能够显著降低促炎细胞因子的产生和心肌细胞的凋亡，同时改善心脏功能并提高存活率51。   通过代谢重编程来调节过度的免疫应激反应有望成为治疗一些免疫相关疾病的手段。事实上，现在已经有一些研究证明了代谢抑制剂作为治疗工具的可行性52,53。 图 2. 宿主与病原体在感染期间竞争葡萄糖：感染期间，多种免疫细胞转变为需氧糖酵解，这种转变可以增强免疫反应。相应地，在感染期间，许多病原微生物也会转变为糖酵解代谢，因为它们的毒性产生很大程度上依赖于这种转变，而这就造成了宿主与病原体之间的葡萄糖竞争。 糖酵解增加病原体的毒性 病原体也会在感染的过程中调节自身的代谢。具体来说，大部分的微生物会进入糖酵解过程，这转变是细菌和真菌释放毒性所必需的（图 2）6,54~57。而无法改变自身代谢的病原体通常是无毒的。病原体产生毒素所必须的代谢适应可能会成为产生新的抑菌素的主要靶点。   宿主和病原体在感染期间竞争葡萄糖 在许多感染过程中，免疫细胞和病原体很早就会进入糖酵解过程，因此宿主和病原体之间爆发了葡萄糖的竞争（图 2）6,57。尽管病原体可能会通过上调糖酵解相关的基因来帮助入侵并提供生长所需的物质，但仔细想一下就会明白它们这样做的真正目的是给宿主埋下一个陷阱。   在白色念珠菌的感染过程中，宿主的巨噬细胞与病原体中的糖酵解增强会造成两者竞争葡萄糖。尽管感染期间代谢仍可调控，但是在这场葡萄糖竞争中，白色念珠菌比巨噬细胞更加强大。于是，此时，瓦伯格效应对巨噬细胞而言成为一种负担，会导致巨噬细胞饿死6。   值得注意的是，在白色念珠菌感染的老鼠模型中，葡萄糖的补充延缓了疾病的进展，这为治疗全身性念珠菌病提供了一个新的潜在途径6。 吃还是不吃，这是个问题 厌食反应是一种宿主的疾病行为 急性感染与一系列特定的行为反应有关，比如厌食、倦怠、嗜睡、发烧和社交退缩等。这些行为统称为疾病行为，并在物种间高度保守。新出现的证据显示，疾病行为实际上是进化过程中的一种策略，有利于宿主在感染期间的生存58~60。   当今标准的生物医学实践干扰了许多由疾病引起的行为，包括厌食61。因此，我们必须了解导致厌食的机制，以及厌食在感染期间对宿主有利或有害的作用。   没有两种感染是相同的 最近一系列的研究探讨了厌食对感染是有利还是有害的问题，结果表明根据所研究的感染的种类不同，会得到不同的结论（图 3）1,3,4,42,62。   例如，一项研究表明，在单核增生性李斯特氏菌的小鼠感染模型中，厌食是保护性的，而喂养行为是有害的1。在后续的研究中进一步证实，在这种模型中仅补充葡萄糖就足以导致死亡，而喂食糖酵解抑制剂 2-DG 却可以提高小鼠的存活率42。   作者发现，在脂多糖（LPS）诱导的炎症反应中，葡萄糖能促进神经元中活性氧（ROS）和癫痫诱导的死亡。   然而, 当研究系统病毒感染模型时，作者却观察到了相反的结果42。在流感病毒感染期间，补充葡萄糖能够防止死亡，而通过喂食 2-DG 以阻断对葡萄糖的利用，却被证明是致命的。 作者通过使用 poly（I:C）病毒炎症模型总结了他们的发现，并在后续的研究中证实，在病毒感染过程中，葡萄糖的利用可阻止未折叠蛋白反应（UPR）所介导的神经元损伤42。   值得注意的是，在病毒和细菌的感染模型中，葡萄糖所发挥的作用与炎症反应程度和病原体负荷的大小无关。但是，作者们发现这可能与大脑细胞应激适应有关的代谢需求不同有关，这是耐受不同炎症状态的必要条件42。   他们的研究结果表明，感染过程中的代谢适应不仅有助于增强免疫功能（如前所述），而且有助于提高器官（如大脑）对疾病的耐受性（通过提高感染诱导的细胞应激适应能力），而这些器官对感染后存活至关重要（图 3）。   这项工作的一个特别值得注意的方面是，它阐明了宿主被迫调整代谢应对感染的过程中必须达到良好的平衡42。   一方面，数量众多研究表明，在感染过程中，宿主必须增强糖酵解，以加强免疫功能并促进拮抗防御43~48。另一方面，宿主必须确保这种促糖酵解驱动力不会完全阻碍其在感染过程中提高疾病耐受性的能力。   在某些情况下，提高疾病耐受性似乎与促糖酵解并不相容，这一点可以从 2-DG 在小鼠单核细胞增生李斯特菌感染过程中的促进生存的作用中获得证据42。   然而，正如之前其他人所提出的那样，在感染期间部分阻断糖酵解，并不是一种减少免疫病理的万能的方法51。基于上述在病毒感染和 poly（I:C）模型中的发现，在某些感染病例中，阻断糖酵解可能是有害的，因为它可能会阻断宿主阻止 UPR 介导的神经元损伤的能力42。   越来越明确的是，必需将不同的免疫反应与特定的代谢程序配对，以支持这些炎症反应的能量需求以及它们对特定形式的细胞应激的适应（图 3）。尽管我们可以通过调控代谢来治疗免疫病理，但重要的是，我们一定要记住，相同的策略不一定对所有感染都有效。一个可能的原因是不同的病原体都会以独特的方式影响宿主并在宿主中引起截然不同的生理反应63~65。   最后，必须强调的是，厌食在感染过程中的作用，并不能简单的一分为二：在病毒感染中“提供营养”和在细菌感染中“使之挨饿”，因为厌食的影响已经被证实是具有病原体特异性的，例如，在沙门氏菌感染时，补充营养可促进宿主存活4。   对感染诱导的厌食的研究逐步揭示出哪些感染可以从营养补充中获益和哪些不能，因此确定哪些因素（如果有的话）与从厌食反应中获益有关联，以及探究厌食反应中获益和不能获益的感染有什么差异将是十分有趣的。 图 3. 感染期间厌食反应的作用取决于病原体：厌食反应（一种宿主疾病行为）对宿主产生有益或有害的作用取决于具体的感染类型，这可能是由于不同的感染会通过独特的方式影响宿主生理。ROS：活性氧；UPR：未折叠蛋白反应 病原体介导的食欲控制 在感染期间，病原体依赖于宿主的能量摄入。因此，禁食代谢对微生物毒性的影响也可能决定厌食是否会对感染后的宿主产生益处。厌食已经被认为会对病原体产生负面影响，它会造成病原体无法从代谢环境中获得生存所必需的营养物质，从而对宿主产生益处59。   但是，禁食状态也有可能会导致病原体毒力增强，因为我们已经知道微生物会改变其代谢能力和觅食策略以适应营养物质的缺乏23,66。   最近的一项研究，通过评估感染所引起的厌食如何影响鼠伤寒沙门氏菌感染传播模型中的致死率，为后一种情况提供了例证4。 作者证实了鼠伤寒沙门氏菌的效应蛋白 SlrP 可抑制感染诱导的厌食反应，从而降低细菌的毒力以促进宿主的生存。相对于野生型的小鼠品系，小鼠的 ΔslrP 突变品系在感染鼠伤寒沙门氏菌后，对食物的消耗量更低且死亡率增加，并且这一效应不受病原体负荷的影响4。 研究人员还证实了 SlrP 可以抑制小肠的髓系细胞中炎性小体的激活和 IL-1 的成熟（可诱导厌食反应），这阻止了下丘脑中厌食程序（依赖于迷走神经）的诱导激活。如果无法抑制 IL-1β 和厌食应答就会导致厌食反应加强、肠外鼠伤寒沙门氏菌的传播以及病原体毒力的增加，并且是以病原体传播给新宿主为代价4。   这项研究表明，包括病原体在内的微生物已经进化出调节宿主行为的机制，以促进宿主健康和自身传播（图 3）。   虽然疾病诱发行为的自然选择可能发生在个体宿主水平，且这种选择依据它们赋予个体宿主的利益，但这项工作表明，厌食反应作为一种进化获得的疾病行为，也可能在应对某些类型的感染时，提供种群水平上保护4。   在鼠伤寒链球菌感染中，厌食对于个体而言是不利的。然而，当个别老鼠患上厌食时，其他老鼠会受到保护，因为患厌食的老鼠传播病菌的可能性较小。因此，与社交退缩行为相类似，感染所引起的厌食可以用来限制病原体的传播67。   此外，该研究还强调了我们可以利用传染性感染模型鉴定识别可促进个体宿主生存的新策略4。如果宿主的生理反应，比如厌食，迫使病原体在毒力大小和传播能力之间做出权衡取舍，那么，那些与动物共同进化以利于自身传播的病原体，可能已经想出了不同的策略，如抑制厌食反应，以克服这些限制。   因此，微生物拥有同时促进个体宿主健康和自身传播的机制和/或效应物（类似于沙门氏菌的 SlrP），似乎是合理的。   通过研究微生物如何通过促进宿主健康来促进自身传播，我们可能会对微生物如何绕过这些进化限制来促进个体水平的宿主生存有所了解。值得注意的是, 这些认知可以为我们带来好处。例如，或许我们可以通过改造微生物来刺激宿主的食欲，从而治疗包括神经性厌食症在内的疾病，或者通过诱发厌食来抵消过度活跃的食欲4。 铁和葡萄糖代谢之间的相互响应 感染期间铁的作用范围会变大 铁是必不可少的营养素，因为它在无数的代谢过程中都起到了关键的作用，包括电子传递、DNA 合成和抗氧化应激反应等。在这个领域的传统观点是，因为细菌需要铁来进行复制，所以铁是宿主和病原体之间相互争抢的东西，而且是一场永恒的竞赛：宿主试图隐藏它的铁，为己所用，而病原体却为了生存不得不窃取它（图 4）68。   而最近的发现正在改变这种独特的观点。   例如，人们发现，在疟疾感染和多脓毒症的小鼠模型中，小鼠对铁代谢的调节对其获得疾病耐受性至关重要69,70。另外，在某些感染中补充铁被认为可以保护宿主，甚至会获得生存优势（如小鼠体内的牛分枝杆菌卡介苗）71。   但是，最近的研究还表明血红素浓度的升高对感染具有拮抗作用，它会通过有效抑制小鼠和人的巨噬细胞的吞噬作用来破坏对感染的拮抗防御，而且这种作用不受病原体对血红素铁吸收的影响。另外，血红素本身也可以诱导巨噬细胞程序性坏死72,73。   总之，这些发现表明：铁在感染中的作用远比最初设想的要复杂。一个可能的解释是，不同的病原体会以独特的方式影响宿主生理（图 4）。 图 4. 关于铁在感染中的作用的新观点：最近的研究表明，铁在感染中的作用远比最初设想的要复杂也更取决于具体的环境。 为了生存，必须合作 当面对致病性感染时，为什么一些宿主能够劫后余生，而另一些宿主却不得不走向死亡？最近的一项研究提出可以使用半数致死剂量（LD50）的概念来回答这个问题：作者发现了一种新的策略，即一些宿主通过为病原体创造一个有利于它的代谢环境，从而诱使其终止其毒理程序5。   小鼠口服半致死剂量的鼠柠檬酸杆菌后，虽然最终有 50%的小鼠死于感染，但相比之下，死亡组和存活组中的病原体载量并无差异。在对感染动物的肝脏进行 RNA 测序后，人们发现，相比较于对照组，存活组的肝脏铁代谢基因上调。并且，给感染小鼠喂食含铁的食物就可以保护它们不受病菌感染。   膳食中的铁元素可以诱导产生胰岛素抵抗反应（IR），从而增加肠道中的葡萄糖的浓度，这是抑制病原体毒力的必要充分条件。此外，对铁的控制行为会使得柠檬酸杆菌减毒菌株更易被选择，这揭示了协同代谢策略可以驱动病原菌向共生型转化5。   这项研究揭示了：宿主不仅进化出相应的机制来消灭病原体和化解感染带来的伤害，还进化出通过代谢合作以降低病原体毒性的策略。协同防御是一种治疗传染病的全新理念，具有为临床治疗开辟新途径的潜力，特别是在抗生素耐药性病原体日益蔓延的情况下5。   这项工作很好地证明了使用 LD50 方法去揭示新的感染存活机制的价值。这一策略可应用于其他感染性和非感染性疾病模型中，以了解疾病易感性的变化，并确定新的干预措施，以更好地促进宿主的生存。   最后，由于急性胰岛素抵抗行为是一种常见的感染反应，该研究的结果可能表明，急性胰岛素的功能之一是增加肠道微生物对葡萄糖的可利用性，以防止其毒力程序的上调（如上所述）8,74。   葡萄糖和铁代谢之间的联系 上一节所讨论的研究表明，在感染过程中，组织中的铁螯合作用通过诱导IR的方式调节血糖浓度5。另一项平行研究则提出，在小鼠脓毒症期间，铁螯合作用通过诱导铁蛋白的产生，来维持肝糖异生来控制血糖70。   不过，第一个研究所得出的结论5可被另一个独立研究支持。另一项研究工作证实，Hmox1 基因（在之前被证实在 LD50 存活群体和铁补充小鼠中表达量上调5）可在小鼠和人类的慢性代谢炎症反应中诱导 IR75。   的确，根据报道，Hmox1 在不同的感染模型中诱导了协同防御76~78。在那些研究中，其生存促进作用被认为归功于其排毒功能。但是，Sanchez 及其同事的研究提示，Hmox1 促进协同防御的方法是通过 IR 诱导，这可能会增加非胰岛素依赖器官（例如大脑）的葡萄糖利用率，并维持感染期间正常的菌群5。 结束语 感染期间的代谢相互作用体现了宿主、微生物组和病原体之间的三角关系（三口之家）。   在这个家庭中，宿主-微生物组代谢伙伴关系，保护宿主免于感染带来的有害影响。与此同时，一场葡萄糖战争在宿主和病原体之间爆发，宿主试图通过获得葡萄糖以增强其免疫反应，而病原体则需要葡萄糖来激活它的毒理程序。   使这些相互作用复杂化的是，感染引起的厌食反应使这个“家庭”变得非常饥饿。因此，平衡宿主、微生物组和病原体的代谢需求，以降低微生物和病原体的毒力，将是一个很艰巨的任务，尽管这是宿主在这个家庭中生存的关键。   到目前为止，对感染期间代谢适应的研究，主要集中在一两个“家庭成员”身上，很少看到对这三者之间相互作用的探讨。然而，至关重要的是，我们要认识到，感染期间的代谢适应并不是孤立地进化的。在探讨这些互动的方式时，我们需要对三个参与者进行整体考量（见 Box：未解决的问题）。   此外，虽然免疫代谢领域具有发现促进健康和治疗感染的新途径的潜力，但是未来的研究需要扩展到整个机体水平，以真正了解感染期间的代谢反应如何影响宿主的结局。 Box：未解决的问题 （1）哪些微生物种类对促进宿主的健康最重要？我们如何识别它们? （2）微生物组能否感知到宿主已经被感染？如果是，微生物组是否会通过改变它们的行为来帮助宿主? （3）在感染期间，有益的大肠杆菌 O21:H+ 是如何转移出肠道的? （4）在感染期间，微生物是否会与病原体发生代谢协作，以降低病原体毒力？ （5）我们是否可以绕过特定微生物与饮食之间的相互作用，并通过直接给予特定代谢物来获得其益处？ （6）我们能否针对病原体启动毒力程序所必需做出的代谢适应设计产生新抗生素？ （7）感染期间的代谢适应有助于增强免疫功能，促进组织保护并诱导抗病毒机制。如果这些反应所需要的代谢彼此之间是相互排斥的，那么，在感染期间，宿主是如何平衡这些相互排斥的代谢需求的? （8）感染期间大脑的代谢需求是什么？不同的感染如何以不同的方式对大脑产生影响？ （9）对从厌食中获益的感染来说，它们的共同的特征(如果有的话)是什么？与从厌食中获害的感染相比，它们有什么区别？ （10）病原体是如何通过操纵免疫-内分泌的相关信号通路来影响宿主行为? （11）在感染期间，IR的所起的功能是什么？ （12）我们是否可以在临床中使用饮食或者代谢干预措施来驱使病原体与宿主建立共生关系？ （13）尽管从生理学和病理学的角度来看，所讨论的研究中使用的啮齿动物与人类做出的反应通常相似，但物种之间仍然存在显著差异。所以，在应对病原体感染时，在啮齿类动物中得到的成果，有多少能够适用于人类？ （14）考虑到啮齿动物感染研究中通常涉及到的感染侵袭程度，那么，在对这些发现进行验证时，可以进行什么级别的人体研究？  转自：热心肠先生 原题：如何提高免疫力？14000+字读透人体-菌群-病原的代谢战争 参考文献：   原文来源：Troha K, Ayres J S. Metabolic Adaptations to Infections at the Organismal Level[J]. Trends in Immunology, 2020. 作者｜Katia Troha、Janelle S.Ayres 编译｜储雪、朱国利 审校｜617 编辑｜笑咲 扫一扫，关注本公众号！ 肠菌与健康 microbiota & health 带你了解肠道菌群与健康的奥秘！ 微信扫一扫 关注该公众号 更多内容vip可查看