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指南 | 关于GnRH拮抗剂最佳用法的文献综述（强烈推荐） 生殖医学空间 2016-01-20 作者：Alan B Copperman, Claudio Benadiva 审校：田秦杰 北京协和医院 选自：生殖医学杂志，第25卷，第1期（2016年1月刊） 下载：回复“下载”至生殖医学空间可下载此文献 摘要 自1999年以来，促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂开始在市场上销售。在体外受精或卵胞浆内单精子注射治疗过程中，GnRH拮抗剂可用于控制性卵巢刺激时预防黄体生成素（LH）早熟峰。 越来越多的研究指出，GnRH拮抗剂安全有效，适用人群广泛。在这里，我们对近年来关于GnRH拮抗剂的应用研究进行了文献复习，并进一步对这种药物的最佳用法提出指南意见。涉及的人群包括：接受控制性卵巢刺激一线治疗的患者、低反应者以及多囊卵巢综合征妇女。 GnRH拮抗剂治疗疗程短，注射频次少，不会对辅助生殖造成不良反应，因而是GnRH激动剂长方案治疗以外的又一有效手段。此外，使用GnRH拮抗剂可以减少促性腺激素的用量，因而患者依从性显著提高。 研究背景 早在20世纪60年代，促性腺激素就开始用于卵巢刺激时促进多卵泡发育。在近30多年来，促性腺激素被广泛用于妇女体外受精（IVF）的治疗。注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）后，早发的黄体生成素（LH）峰可能会在主导卵泡直径尚未达到17 mm时促进排卵。而促性腺激素释放激素（GnRH）类似物与促性腺激素合用，可以预防LH峰的出现。在接受刺激性IVF治疗过程中，没有给予GnRH类似物的患者，约有20%将出现LH峰。用GnRH类似物可以有效防止LH峰的出现，提高获得卵母细胞和胚胎的数量，便于更好的选择，进而提高妊娠率。 自20世纪80年代早期以来，GnRH激动剂在卵巢刺激中的应用显著提高了IVF的成功率。GnRH激动剂通过诱导垂体脱敏，使促性腺激素短期内过量释放，之后抑制促性腺激素的释放，从而减少了早熟LH峰的形成。最近，高效、低不良反应的GnRH拮抗剂已经被用于IVF，并成为一种抑制早熟LH峰的替代方案。与GnRH激动剂的作用机制不同，强效GnRH拮抗剂通过竞争性地阻断垂体前叶GnRH受体，引起促性腺激素的即时、快速抑制，因而阻断内源性GnRH所诱导的垂体细胞分泌LH和卵泡刺激素（FSH）。 另外，GnRH拮抗剂对促性腺激素的抑制作用也可以被迅速逆转。这些药理机制解释了GnRH拮抗剂用于IVF中抑制早熟LH峰的原因。GnRH拮抗剂皮下注射制剂，如荷兰N.V. Organon 公司的加尼瑞克ganirelix （Orgalutran）和瑞士Serono International S.A.公司的西曲瑞克cetrorelix （Cetrotide），均已被批准用于临床IVF的治疗。自1999年以来，GnRH拮抗剂已经开始被用于IVF过程中控制性卵巢刺激时预防LH早熟峰。 临床上，从月经周期第2或第3天开始，给予患者尿FSH或重组人FSH或辅以尿液中提取的人绝经期促性腺激素（urinary-derived human menopausal gonadotropin，HMG）联合应用。GnRH拮抗剂自卵泡成熟晚期，卵巢刺激后的第5或第6天开始给予。促性腺激素的剂量可以依据患者的个体反应进行调整。两种促性腺激素均可以每日给药，直到超声检测提示2~3个卵泡的直径达到或超过17 mm，此时给予HCG，促进卵母细胞成熟（图1）。我们针对GnRH拮抗剂用于IVF中卵巢刺激的治疗展开文献综述，并对GnRH拮抗剂的最佳用法提供指南意见。 图片1.png GnRH拮抗剂治疗方案的潜在优势 与GnRH激动剂相比，GnRH拮抗剂具有众多理论上的优势，比如注射药物作用时间短，无血管舒缩症状，早期意外妊娠的危险性低，避免卵巢囊肿的形成，每个疗程中促性腺激素的用量少，患者依从性高。关于GnRH拮抗剂的成本效果，目前的研究还存在着争议。Badrawi等[15]的一项临床随机试验比较了单个疗程和单次妊娠中使用GnRH激动剂或拮抗剂的耗费，结果发现使用GnRH激动剂价格更为低廉。 然而，Kamath等的另一项观察研究表明，两个方案费用相近。 近年来，研究结果表明，在卵母细胞捐赠方面，GnRH拮抗剂和激动剂的效果接近。考虑到使用GnRH拮抗剂的便利性，卵母细胞供体更愿意选择使用GnRH拮抗剂。随着近五年来研究资料的增加，GnRH拮抗剂用于防止卵巢过度刺激综合征（OHSS）的相关指南也迫切需要更新。资料显示，GnRH拮抗剂和激动剂可以促进卵母细胞最终成熟，尤其是当两者联用时，可以缓解OHSS，并有望防止OHSS的形成。 GnRH拮抗剂治疗方案的潜在缺陷 与GnRH激动剂相比，GnRH拮抗剂治疗方案的潜在缺陷在于使用GnRH拮抗剂时，周期相对固定；此外，一些早期研究指出GnRH拮抗剂可能会使每个周期中妊娠率略微下降。服用口服避孕药，可能可以增加GnRH拮抗剂治疗方案的灵活性。预先给予患者口服避孕药，可以调整周期。停止服用口服避孕药后的5 d内，可以进行刺激。下面我们将继续讨论口服避孕药与GnRH拮抗剂联用的治疗手段，并总结GnRH拮抗剂治疗方案对妊娠结局的影响。 GnRH拮抗剂治疗方案对妊娠结局的影响 早期的一些随机对照试验表明，与GnRH激动剂治疗相比，GnRH拮抗剂治疗将导致较低的妊娠率。尽管如此，Kolibianakis等的荟萃分析以及TurKaspa等的综述论文显示，两种方法对于活胎出生率的影响并无显著差异，如表1（表1略）。 在对刺激反应正常的人群中，接受GnRH拮抗剂治疗的患者比GnRH激动剂长方案治疗的患者OHSS发生率显著降低，而活胎出生率没有显著差异。对于预后不良的患者来说，GnRH拮抗剂较激动剂疗效更佳。Franco 等的一项荟萃分析纳入了6项临床试验，这些试验比较了卵巢反应不良的患者在接受IVF或卵胞浆内单精子注射（ICSI）治疗时运用GnRH拮抗剂和激动剂疗法的区别。研究发现，GnRH拮抗剂或激动剂治疗在周期取消率、成熟卵母细胞的数量、每次周期、每次采卵以及每次胚胎植入的临床妊娠率等方面没有显著差别。在一项Cochrane 综述研究中，Al-Inany等指出，GnRH拮抗剂或激动剂治疗不会产生显著性差异。 在卵母细胞捐赠和胚胎植入周期，用GnRH拮抗剂替代GnRH激动剂，对妊娠率和着床率没有明显影响。与不作任何干预相比，宫腔内人工受精周期使用促性腺激素可以提高妊娠率。在一项前瞻性随机试验中，Prapas等提出，卵泡期给予接受卵母细胞捐赠的患者GnRH拮抗剂，不会损害患者的子宫内膜容受性。 GnRH拮抗剂在不同治疗情况中的最佳用法 1 一线治疗 大量荟萃分析和临床研究证实，对 IVF过程中接受控制性卵巢刺激的妇女给予GnRH拮抗剂，是一种有效的治疗方案。Kolibianakis等的一项系统综述研究和荟萃分析表明，活胎出生的可能性与患者所接受的用于抑制LH早熟峰的GnRH类似物的种类并不相关[(OR 0.86，95%CI(0.72, 1.02)]。在最近的一项系统综述研究中，Al-Inany等[45]也提出GnRH拮抗剂或激动剂治疗方案对活胎出生率没有显著改变[(OR 0.86，95% CI(0.69, 1.08)]。 Johnston-MacAnanny等的一项回顾性研究，针对接受第一轮IVF并预后良好患者，比较了GnRH拮抗剂和激动剂的疗效。结果显示，不管是临床妊娠率、持续妊娠率或是着床率，在755名接受GnRH激动剂治疗且反应良好的患者和378名接受GnRH拮抗剂且反应良好的患者之间没有显著区别。Borm等在730名接受卵巢刺激并给予rFSH的患者中，分析了加尼瑞克对于治疗的有效性和安全性。全部患者按2比1的比例随机分组，分别给予两组患者0.25 mg加尼瑞克和0.25 mg布舍瑞林（在这项非劣效性试验中，对照组患者采用鼻腔内布舍瑞林和rFSH长方案治疗）。 研究发现，与布舍瑞林处理组相比，加尼瑞克治疗组的疗程明显缩短（5 d vs. 26 d）。研究人员进一步比较了给予患者HCG日患者卵泡的数量和大小，发现与布舍瑞林组相比，加尼瑞克组患者卵泡的数量较少（10.7 vs. 11.8），雌二醇峰值浓度较低（1190 vs. 1700 pg/ml）。加尼瑞克治疗组患者具有较高的受精率（62.1%），提示本组患者卵母细胞质量很高。 此外，加尼瑞克治疗组患者的高质量胚胎数与对照组接近（3.3 vs. 3.5）。尽管对照组与加尼瑞克治疗组相比，治疗结局（即每次尝试的持续妊娠率）略好（25.7%），但加尼瑞克的治疗结局也令人满意（20.3%）。有意思的是，对于那些曾经在研究点接受过加尼瑞克治疗的患者（10人）来说，每次尝试的持续妊娠率非常接近（加尼瑞克组24.2%；布舍瑞林组23.6%），提示在这项研究中得到的略低的妊娠率可能是由于缺乏拮抗剂治疗经验造成的。 就安全性来说，研究表明，加尼瑞克是安全并且易为患者所接受的。与布舍瑞林组相比，加尼瑞克组患者OHSS发生率降低了一半（2.4% vs. 5.9%）。因此，这项研究充分说明对于IVF/ICSI中接受控制性超排卵的患者，给予加尼瑞克是一项安全、短效和简便的治疗手段，将带来良好的临床结局。 2 二线治疗（针对反应不良者的治疗） 对预后不良或者对于卵巢刺激反应不良的患者来说，GnRH拮抗剂也具有良好的疗效。Kolibianakis等的一项系统性综述和荟萃分析表明，反应不良的患者中，活胎出生的可能性与患者所接受的用于抑制LH早熟峰的GnRH类似物的种类并不相关[(OR 1.34，95%CI(0.70, 2.59)]。在最近的一项系统综述研究中，Al-Inany等人也提出GnRH拮抗剂或激动剂治疗方案对反应不良患者的临床妊娠率没有显著改变[(OR 0.71，95%CI(0.49-1.02)]。 Schmidt等的研究结果指出，GnRH拮抗剂与传统的微剂量GnRH激动剂疗效相当。在这项前瞻性随机试验中，研究人员在卵巢反应不良患者中对加尼瑞克和微剂量GnRH激动剂的效果作了比较，发现两者在胚胎质量、着床率、持续妊娠率方面效果相当。对于卵巢反应不良患者来说，微剂量GnRH激动剂治疗方案已被证实可以提高临床妊娠率和持续妊娠率。 在上述研究中，作者认为考虑到加尼瑞克治疗所需的注射次数少，疗程短，费用少，且便利，因而可能更受患者青睐。在一项早期的综述研究中，Copperman等也注意到了，对于卵巢反应不良的患者运用GnRH拮抗剂以抑制LH早熟峰，效果接近或优于微剂量疗法，此外GnRH拮抗剂的治疗效果比运用醋酸亮丙瑞林降调长方案更佳。 在一项非随机对照的回顾性研究中，Shapiro等研究了GnRH拮抗剂对204名预后不良患者的作用（含正常IVF预后患者的165个周期以及预后不良患者的60个周期）。总体上看，每个周期的妊娠率和每次胚胎移植的妊娠率分别为33.3%和42.1%，周期取消率为21%。与正常预后患者相比（40%和45%），预后不良患者每次尝试或每次移植的妊娠率分别为8.3%和15%。尽管这项回顾性分析表明GnRH拮抗剂可以作为激动剂治疗的备选方案用于一般相应治疗的人群，GnRH拮抗剂应用于IVF预后不良的患者可能会引起不良结局。 一项最新的荟萃分析中，Pu等比较了GnRH拮抗剂和激动剂对反应不良患者的治疗效果，结果显示，GnRH拮抗剂可以缩短刺激时间，但是获卵数、周期取消率和临床妊娠率在两组患者间没有明显差异。 对于经历过多次失败尝试的患者来说，一个有效的备选方案将有望改善治疗结局。近年来多个中心的研究表明，对卵巢刺激反应不良患者而言，黄体期雌二醇贴剂联合GnRH拮抗剂（LPG）是一个备选方案。在这个方案中，患者需要在上次月经周期的黄体期使用雌二醇经皮贴剂以及GnRH拮抗剂，并在卵泡期给予患者大剂量促性腺激素，辅以GnRH拮抗剂治疗。 Dragistic等于2005年首次报道了这套治疗方案，指出该方法可以提高反应不良者的卵巢反应，促进卵泡发育均一，提高获卵数、胚胎转移数以及妊娠率。Weitzman等开展了为期1年的回顾性研究，研究对象为曾经接受过LPG治疗（45人）或微剂量激动剂治疗（76人）但有失败周期经历的患者。研究发现，两类患者包括持续妊娠率在内所有的临床结局均相当，由此推论LPG方案不逊于微剂量激动剂方案。该研究团队后续的前瞻性随机对照试验中，进一步证实了这一猜想。 用药剂量 单次用药 醋酸西曲瑞克（Cetrorelix acetate）是经美国食品及药物管理局批准应用于临床的GnRH拮抗剂。临床试验表明，3 mg醋酸西曲瑞克单剂用药或每天0.25 mg多次给药，均能起到较好的效果，且用药安全。在一项前瞻性随机试验中，Vlaisvljevic等比较了GnRH拮抗剂醋酸西曲瑞克和GnRH激动剂戈舍瑞林（Goserelin）的疗效，发现3 mg醋酸西曲瑞克与戈舍瑞林效果相当。尽管如此，目前临床上多采用多次给药，而很少给予患者单剂醋酸西曲瑞克。 多次用药 目前临床上唯一的一种多剂量给药方案为给予患者加尼瑞克。该方案中，患者在接受卵巢刺激第6或第7天开始，或者自主导卵泡直径达14~15 mm起，每日0.25 mg加尼瑞克，直到给予HCG，方可结束给药。一项多中心双盲随机研究首次分析了加尼瑞克的给药剂量范围。 研究对象为333名接受卵巢刺激和rFSH的妇女，研究人员设定了6组不同的加尼瑞克给药剂量（0.0652、0.125、0.25、0.5、1.0和2.0 mg/0.5 ml），旨在明确用于抑制LH早熟峰的加尼瑞克的最低有效剂量。在这项研究中，患者每天接受加尼瑞克皮下注射，在首次注射5 d前，给予患者150 U rFSH。 调查结果显示，用于抑制LH峰的加尼瑞克的最低有效剂量为0.25 mg/d，在该剂量加尼瑞克的治疗下，患者临床结局良好，每次尝试或每次移植的持续妊娠率分别为34%和37%。在后续的多项临床试验中，研究人员证实了0.25 mg/d加尼瑞克用于抑制LH峰的安全性和有效性。 北美加尼瑞克研究小组纳入了313名接受控制性超排卵和IVF/ICSI的患者，研究了GnRH拮抗剂对她们的疗效。这些患者接受控制性超排卵与rFSH治疗。其中部分患者给予了一个周期的加尼瑞克，另一部分患者采用醋酸亮丙瑞林长方案治疗。自患者接受rFSH治疗的第6天起，给予患者0.25 mg/d加尼瑞克，加尼瑞克给药持续到给予患者HCG当天结束。 加尼瑞克组和醋酸亮丙瑞林组患者每次尝试的平均获卵数分别为11.6个和14.1个，受精率为62.4%和61.9%，着床率为21.1%和26.1%，临床妊娠率为35.4%和38.4%，持续妊娠率为30.8%和36.4%。此外，与醋酸亮丙瑞林组相比，加尼瑞克组患者的中、重度注射区反应更小（中度反应：11.9% vs. 24.4%；重度反应：0.6% vs. 1.1%）。 欧洲和中东Orgalutran研究小组比较了加尼瑞克和GnRH激动剂曲普瑞林（triptorelin）的疗效。在该研究中，给予部分患者0.25 mg加尼瑞克，给药时间自rFSH给药第6天起直至HCG日；另一部分患者则作为对照组，给予0.1 mg曲普瑞林长方案治疗。研究结果显示，与GnRH激动剂相比，加尼瑞克疗程短，疗效相当。加尼瑞克给药疗程比曲普瑞林短17 d（9 d vs. 26 d），所需的rFSH总量比曲普瑞林少450 IU（1350 vs. 1800 IU）。 两组患者高质量胚胎数接近，受精率相同（均为22.9%），持续妊娠率相近（加尼瑞克31.0%；曲普瑞林33.9%）。此外，加尼瑞克局部反应较曲普瑞林小，加尼瑞克组患者中出现一处皮肤局部反应的比例是曲普瑞林组的一半（11.9% vs. 24.1%） 一项前瞻性随机试验中，Wilcox等纳入了185位接受辅助生殖治疗的患者。研究比较了单次西曲瑞克给药（3 mg）和每日加尼瑞克给药（0.25 mg）的区别。结果表明，两组治疗均有效，疗效接近，IVF/ICSI治疗结局（包括妊娠率）无显著差异。患者中无人出现LH早熟峰。 西曲瑞克亦可多次给药（0.25 mg/d）。Hsieh等的报道指出，西曲瑞克抑制垂体的最低有效剂量是0.25 mg，多次给予该剂量的西曲瑞克，可以达到与单次给药相当的妊娠率。Olivennes等的研究表明，给予患者0.25 mg/d西曲瑞克，这种给药方案与单剂西曲瑞克（3 mg）的安全性和有效性相当。此外，与布舍瑞林给药方案相比，0.25 mg/d西曲瑞克多次给药的安全性和有效性也非常接近。 灵活给药与固定给药 灵活给药方案旨在减少拮抗剂注射次数以及刺激时程。目前，推荐自卵巢刺激的第5或第6天开始，施行固定给药方案；而灵活给药方案则可以在卵泡直径达到14 mm以上开始。研究表明，采用灵活给药方法给予患者GnRH拮抗剂（个体化给药），临床治疗结局更佳。按灵活给药法给予患者加尼瑞克，其安全性和有效性已经在多个临床试验中得到了验证。然而，也有一些研究显示，与固定给药方案相比，灵活给药方案并无明显优势。 尽管如此，有研究表明，灵活给药可以提高卵巢刺激的治疗结局。一项前瞻性随机单中心研究比较了固定多次拮抗剂给药和灵活加尼瑞克给药方案的区别。研究结果显示，灵活给药方案中，GnRH拮抗剂用药起始时间可以依患者情况调整，这种方案与传统的固定给药方案相比，获卵数较高，rFSH用量少，疗效更好。然而，妊娠率组间差异不大。 Al-Inany等对4项随机对照试验进行了荟萃分析，结果提示，与固定起始给药时间相比，依据卵泡大小确定GnRH拮抗剂的给药时间具有一定优越性。尽管两组患者妊娠率并无显著差异，灵活给药方案中rFSH用量明显减少。 以GnRH激动剂触发排卵 单次注射HCG或GnRH激动剂均可诱发排卵。运用GnRH激动剂促进卵母细胞最终成熟，能够减少OHSS的发生。作为HCG的另一个有效备选方案，GnRH激动剂可以使垂体持续释放LH（和FSH），从而有效诱导卵母细胞成熟，促进排卵。与HCG相比，使用GnRH激动剂可能的优势在于它可以同时诱导形成FSH峰，这与生理周期种FSH峰的形成极为相似。 然而，用GnRH激动剂触发排卵，可能会使内源性LH峰持续时间较短，导致黄体形成缺陷，黄体不足。与使用HCG促排卵时的营养黄体相比，使用GnRH激动剂触发排卵后出现黄体溶解的结局，在高反应人群中可以完全去除OHSS的发生风险，避免周期取消。常规的黄体支持并不足以补充GnRH激动剂诱发的黄体不足，因而使用GnRH激动剂触发排卵的患者可能出现低妊娠率，高流产率的情况。为了达到理想的妊娠率，建议采用如下黄体支持策略，比如单次注射低剂量的HCG、重复注射HCG、反向添加重组LH，或者给患者更强的雌二醇和孕酮补充。 Engmann等在66名OHSS高危患者中开展了一项临床随机试验，检测上述方案的有效性。在这项研究中，研究者将接受卵巢刺激的患者随机分为两组。一组患者在接受加尼瑞克治疗的同时给予GnRH激动剂以触发排卵；对照组患者在接受避孕药和GnRH激动剂双重抑制垂体后，使用HCG触发排卵。 结果显示，31%的对照组患者出现OHSS，而加尼瑞克治疗组患者无一人出现OHSS。此外，加尼瑞克治疗组和对照组患者着床率（36.0% vs. 31.0%）、临床妊娠率（56.7% vs. 51.7%）和持续妊娠率（53.3% vs. 48.3%）均无显著差异。因此，研究者认为对于OHSS高危患者而言，在采用GnRH拮抗剂的同时，在黄体期和妊娠早期给予雌二醇和孕酮补给，并以GnRH激动剂触发排卵，可能是一个理想的方案。 最近的一项研究，回顾了GnRH激动剂触发排卵联合密集黄体支持这种方案成功的预测因素。结果显示，治疗成功最重要的预测因素包括触发当日血清LH值以及雌二醇峰值水平≥4 000 pg/ml。在接受GnRH激动剂触发排卵后，雌二醇峰值水平≥4 000 pg/ml的患者临床妊娠率较雌二醇峰值水平<4 000 pg/ml的患者高（53.6% vs. 38.1%）。 该研究团队后续报道指出，与单用GnRH激动剂相比，GnRH激动剂联合小剂量HCG（1 000 U）用以促进卵母细胞最终成熟，可以提高着床率、临床妊娠率和活胎出生率，而对雌二醇峰值水平<4 000 pg/ml的患者来说，OHSS发生率并没有明显提高。 Griesinger等开展了一项前瞻性观察概念性验证研究，将GnRH激动剂触发排出的所有双原核期的受精卵冷冻贮藏。研究结果表明，患者的持续妊娠率为36.8%[95%CI(19.1, 59.0)]，此外患者中无一人出现严重的OHSS。 反向添加LH方案 与GnRH激动剂给药方案相比，使用GnRH拮抗剂具有很多优势，比如给药疗程短，注射次数少，促性腺激素用量少等，因而是一种更易为人接受的用药方案。然而，使用GnRH拮抗剂可能会引起较低的妊娠率和着床率。 之前的研究结果显示，造成低着床率的原因可能是由于GnRH拮抗剂每日给药剂量高（0.5、1或2 mg/d），引起卵巢刺激后血清LH水平在卵泡期急剧下降。给患者补充内源性重组人LH（rLH）可能可以对抗大剂量GnRH拮抗剂引起的LH耗竭。在一项随机对照试验中，Garcia-Velasco等纳入了60位患者，并设计了一套全新给药方案。 在这项试验中，研究者用大剂量GnRH拮抗剂抑制垂体，并反向添加rLH用以纠正着床率低的情况。GnRH拮抗剂（2 mg/d）联合375 IU rLH自卵巢刺激第6天开始给药，直至HCG给药当天结束。对照组患者接受常规剂量的GnRH拮抗剂（0.25 mg/d）治疗。两组患者给药的第3至6天均出现LH水平波动。 对照组（低剂量组）的LH波动持续到第8天以及HCG日，约30%的患者在HCG日表现出LH水平低于1 U/L。实验组（高剂量组）LH水平保持平稳直至第8天以及HCG日，没有出现LH峰。两组患者临床结局无显著差异。反向添加LH（375 U/d）的策略似乎可以改善高剂量GnRH拮抗剂对着床率的不良影响。 最近，Bosch等开展了一项随机对照试验，在不同年龄段患者（380名≤35岁的患者和340名36~39岁的患者）中，评价了反向添加LH对卵巢刺激联合GnRH拮抗剂治疗结果的影响。研究发现，反向添加rLH显著提高了大龄人群的着床率，并提升了每个周期的持续妊娠率（持续妊娠率与对照组没有显著性差异）。值得注意的是， rLH对36岁以下人群的治疗没有明显优势。 联用或不用避孕药 在IVF治疗中，患者接受GnRH拮抗剂周期治疗之前，用口服避孕药预处理，可以帮助调整卵巢刺激和获卵时间。在一项随机对照试验中，Rombauts等纳入了IVF治疗的妇女，这些患者接受rFSH卵巢刺激并采用加尼瑞克治疗方案，旨在讨论口服避孕药对卵巢反应的影响。对照组接受不定期加尼瑞克和GnRH激动剂（那法瑞林）长方案治疗。 研究结果表明，在三组患者中，获卵数和高质量胚胎数基本相近。其他随机对照试验也进一步支持口服避孕药定期治疗方案的有效性，成功率相同。然而，研究也指出，预先给予患者口服避孕药可能会延迟卵巢刺激的开始时间。最新的Cochrane回顾性研究，分析了10个采用预服口服避孕药方案的随机对照试验。研究结果显示，GnRH拮抗剂方案和GnRH激动剂方案治疗的持续妊娠率无显著性差异。 然而，Griesinger等对6项随机对照试验进行了荟萃分析，共纳入了1 343位接受IVF和GnRH拮抗剂治疗方案。这些患者预先给予了口服避孕药，药物停用2~5 d后给予患者促性腺激素刺激，研究发现这种方案下持续妊娠的可能性显著下降。这种口服避孕药对IVF治疗的负面影响，可能是因为荟萃分析纳入的部分随机对照试验中，有些方案的卵巢刺激是自末次口服避孕药给药后2~3 d开始，而不是5 d后开始的。 关于GnRH拮抗剂治疗方案中预先给予口服避孕药的策略，还需要更多的研究资料进一步证实其可行性和有效性。 预先给予或不给雌激素 在GnRH拮抗剂治疗方案中，卵泡早期预先给予患者雌激素也是抑制促性腺激素的方案之一。运用该方法，可以在IVF治疗过程中，调节卵巢刺激时间和获卵时间。Guivarc’h-Levêque等对接受IVF/ICSI的患者开展了一项大规模的前瞻性试验，结果证实了预先给予患者雌激素的安全性。预先给予患者雌激素，需要患者具有较高的FSH水平，此外，卵巢刺激时程也相对较长。尽管如此，预先给予患者雌激素不会影响IVF/ICSI的治疗效果。 GnRH拮抗剂减少OHSS的发生 OHSS是可以预防的，实施以证据为基础的预防策略可帮助临床医生减少OHSS的发生。正如我们前面所说的，不管是运用GnRH拮抗剂，或是在GnRH拮抗剂治疗方案中同时运用GnRH激动剂触发卵母细胞最终成熟，都可以防止OHSS的发生，且后者对OHSS的预防作用更为有效。 一旦血清雌二醇水平显著升高或是急剧提升，则提示患者有可能会发生OHSS。考虑到GnRH拮抗剂可以下调雌二醇水平，使用GnRH拮抗剂方案，应该可以减少OHSS的发病率。Gustofson等指出，对于卵巢高反应的患者给予加尼瑞克治疗联合GnRH激动剂预给药，可以显著减少循环血中的雌二醇水平，提高妊娠率，而对卵母细胞成熟、受精率、胚胎质量没有明显不良影响。 尽管这些患者是OHSS的高危人群，在这项研究中，仅两例患者发生严重OHSS。Lainas等的一项随机对照试验进一步支持了OHSS高危患者给予GnRH拮抗剂的治疗方案。在这项研究中，研究人员在220名多囊卵巢综合征（PCOS）患者中，比较了GnRH拮抗剂灵活给药方案和GnRH激动剂降调长方案的效果，发现两方案中，患者妊娠率相近，而GnRH拮抗剂治疗可以明显减少OHSS的发生。 关于GnRH拮抗剂可以减少OHSS发生率，这在2006年（27项随机对照试验）和2011年（29项随机对照试验）的Cochrane回顾性研究中得到了证实。这些系统的回顾性研究比较了GnRH拮抗剂（加尼瑞克或西曲瑞克）和GnRH激动剂长方案的作用，发现GnRH拮抗剂治疗方案可显著减少严重OHSS的发生率[27项随机对照试验：RR 0.61, 95%CI(0.42, 0.89)，P = 0.01[107]；29项随机对照试验：OR 0.43，95%CI(0.33, 0.57) [45]]。 此外，Coasting疗法或周期取消方法，都可以防止OHSS的发生，因而在上述研究中，激动剂治疗组更为频繁地使用这些干预措施[27项随机对照试验：OR 0.44, 95%CI(0.21, 0.93),P = 0.03[107]；29项随机对照试验：OR 0.50, 95%CI(0.33, 0.76),P = 0.001 [45]）。Xiao等的一项荟萃分析中，纳入了7个随机对照试验。研究结果显示，与GnRH激动剂方案相比，PCOS患者使用GnRH拮抗剂可以有效防止OHSS的发生[OR 0.36，95%CI(0.25, 0.52)]。 此外，运用GnRH激动剂促进卵母细胞的最终成熟，也可以降低OHSS的风险。这一内容已在上文中进行了阐述。 Lainas等报道了运用GnRH拮抗剂对早发性OHSS进行三级预防的新方法。在患者出现早发性OHSS后，再给予患者0.25 mg/d GnRH拮抗剂，持续治疗一周，并将所有胚胎冷冻贮藏。通过这种方法，患者无一人出现早发性OHSS病情的恶化，且无患者需要住院。 新生儿结局 采用GnRH拮抗剂治疗方案与激动剂治疗方案，就长期临床结局来看，没有明显差异。一项历史队列研究收集了产科与新生儿科的数据，结果显示839名接受加尼瑞克治疗的孕妇，生产了969个活体婴儿；对照组753名接受GnRH激动剂（布舍瑞林）的患者，产出963个活体婴儿。 两组患者在母体特征、受精方法、妊娠和分娩并发症中没有明显差异。GnRH激动剂治疗组患者中多次妊娠患者的比例较加尼瑞克治疗组多（31.9% vs.18.7%；P < 0.0001）。两组患者妊娠16周后的流产率相近。在加尼瑞克治疗组和GnRH激动剂治疗组中，胎儿在妊娠26周后出现严重先天畸形的比例分别为5.0%和5.4%[OR 0.94, 95%CI(0.62, 1.42)]。 Boerrigter等开展了一项汇集分析，跟踪调查了加尼瑞克研发过程中临床2期和3期试验的结果。340例持续妊娠和432例新生儿的数据资料显示，在接受GnRH拮抗剂和GnRH激动剂治疗的两组患者中，妊娠16周后的流产率无显著差异，妊娠过程和分娩过程中出现自然并发症的比例也没有明显差别。 此外，母体接受加尼瑞克或GnRH激动剂治疗对新生儿生理特征无明显影响，新生儿总体平均体重为单胎3200克，双胞胎2 300克，三胞胎1 800~1 900克。接受加尼瑞克治疗和GnRH激动剂治疗组患者中，胎儿出现先天畸形的比例分别是7.5%（32/424）和5.5%（10/181）。 总 结 本文回顾了关于GnRH拮抗剂治疗的相关科学文献，重点讨论了近期发表的研究数据。GnRH拮抗剂是除GnRH激动剂治疗之外的另一可行方案。多次给药方案可有效抑制LH早熟峰的出现。与GnRH激动剂长方案治疗相比，GnRH拮抗剂方案具有如下优势：使用时程短、吸收快、其作用可被快速逆转、所需给药频次少、促性腺激素用量小，因而患者依从性更好，治疗费用更少。 早期几项随机对照试验中提及GnRH拮抗剂可能导致低妊娠率，这可能是由于GnRH拮抗剂治疗方案需要进一步优化，因而早期的结论已被后来的荟萃分析研究结果纠正。GnRH拮抗剂可以运用于接受控制性卵巢刺激的妇女，用以抑制LH早熟峰的形成，其禁忌证是患者对GnRH拮抗剂过敏或是妊娠妇女。GnRH拮抗剂安全有效，适用人群广泛（表2），也可以用于接受一线控制性卵巢刺激的患者、预后不良的患者以及服用口服避孕药调整月经周期的患者。 GnRH拮抗剂灵活给药方案有望治疗PCOS。加尼瑞克治疗方案可能也适用于一些特殊人群，比如对其他控制性超排卵方案无反应的患者（含接受GnRH激动剂治疗的患者），或者另一个极端，即OHSS高危人群。GnRH拮抗剂治疗方案不会对辅助生殖技术的临床结局产生不良影响。GnRH拮抗剂治疗方案可以通过GnRH激动剂促进卵母细胞最终成熟，防止OHSS出现，因而该方案可以用于捐卵者的卵巢刺激过程。 总之，GnRH拮抗剂治疗方案是有效、操作简便、灵活的方法。因而在辅助生殖技术卵巢刺激时，采用GnRH拮抗剂治疗方案可以抑制LH早熟峰的出现，成为替代GnRH激动剂治疗的又一选择。 参考文献 略 版权声明 1.Reproductive Biology and Endocrinology由Biomed Central（Open Access）出版。文章Optimal usage of the GnRH antagonists: a reviewof the literature. Reproductive Biology and Endocrinology 2013, 11:20英文原文版权归Biomed Central所有。经Biomed Central允许翻译并刊登于《生殖医学杂志》2016年25卷1期。原文的中文翻译及中文版发表费用由默沙东中国公司提供支持。 2.版权所有，如需转载，请联系lunar@newsage.cn END 生殖医学空间征稿启事 稿件需原创，无版权冲突；稿件一经录用，立即支付稿酬。 征稿涉本学科经验心得、行医生涯感悟；亦或者医疗热点、临床诊疗、患者教育等方面有独到见解或观点。 文章已于2020-06-16修改
指南 | 关于GnRH拮抗剂最佳用法的文献综述（强烈推荐）
生殖医学空间 2016-01-20
作者：Alan B Copperman, Claudio Benadiva
审校：田秦杰 北京协和医院
选自：生殖医学杂志，第25卷，第1期（2016年1月刊）
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摘要
自1999年以来，促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂开始在市场上销售。在体外受精或卵胞浆内单精子注射治疗过程中，GnRH拮抗剂可用于控制性卵巢刺激时预防黄体生成素（LH）早熟峰。
越来越多的研究指出，GnRH拮抗剂安全有效，适用人群广泛。在这里，我们对近年来关于GnRH拮抗剂的应用研究进行了文献复习，并进一步对这种药物的最佳用法提出指南意见。涉及的人群包括：接受控制性卵巢刺激一线治疗的患者、低反应者以及多囊卵巢综合征妇女。
GnRH拮抗剂治疗疗程短，注射频次少，不会对辅助生殖造成不良反应，因而是GnRH激动剂长方案治疗以外的又一有效手段。此外，使用GnRH拮抗剂可以减少促性腺激素的用量，因而患者依从性显著提高。
研究背景
早在20世纪60年代，促性腺激素就开始用于卵巢刺激时促进多卵泡发育。在近30多年来，促性腺激素被广泛用于妇女体外受精（IVF）的治疗。注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）后，早发的黄体生成素（LH）峰可能会在主导卵泡直径尚未达到17 mm时促进排卵。而促性腺激素释放激素（GnRH）类似物与促性腺激素合用，可以预防LH峰的出现。在接受刺激性IVF治疗过程中，没有给予GnRH类似物的患者，约有20%将出现LH峰。用GnRH类似物可以有效防止LH峰的出现，提高获得卵母细胞和胚胎的数量，便于更好的选择，进而提高妊娠率。
自20世纪80年代早期以来，GnRH激动剂在卵巢刺激中的应用显著提高了IVF的成功率。GnRH激动剂通过诱导垂体脱敏，使促性腺激素短期内过量释放，之后抑制促性腺激素的释放，从而减少了早熟LH峰的形成。最近，高效、低不良反应的GnRH拮抗剂已经被用于IVF，并成为一种抑制早熟LH峰的替代方案。与GnRH激动剂的作用机制不同，强效GnRH拮抗剂通过竞争性地阻断垂体前叶GnRH受体，引起促性腺激素的即时、快速抑制，因而阻断内源性GnRH所诱导的垂体细胞分泌LH和卵泡刺激素（FSH）。
另外，GnRH拮抗剂对促性腺激素的抑制作用也可以被迅速逆转。这些药理机制解释了GnRH拮抗剂用于IVF中抑制早熟LH峰的原因。GnRH拮抗剂皮下注射制剂，如荷兰N.V. Organon 公司的加尼瑞克ganirelix （Orgalutran）和瑞士Serono International S.A.公司的西曲瑞克cetrorelix （Cetrotide），均已被批准用于临床IVF的治疗。自1999年以来，GnRH拮抗剂已经开始被用于IVF过程中控制性卵巢刺激时预防LH早熟峰。
临床上，从月经周期第2或第3天开始，给予患者尿FSH或重组人FSH或辅以尿液中提取的人绝经期促性腺激素（urinary-derived human menopausal gonadotropin，HMG）联合应用。GnRH拮抗剂自卵泡成熟晚期，卵巢刺激后的第5或第6天开始给予。促性腺激素的剂量可以依据患者的个体反应进行调整。两种促性腺激素均可以每日给药，直到超声检测提示2~3个卵泡的直径达到或超过17 mm，此时给予HCG，促进卵母细胞成熟（图1）。我们针对GnRH拮抗剂用于IVF中卵巢刺激的治疗展开文献综述，并对GnRH拮抗剂的最佳用法提供指南意见。
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GnRH拮抗剂治疗方案的潜在优势
与GnRH激动剂相比，GnRH拮抗剂具有众多理论上的优势，比如注射药物作用时间短，无血管舒缩症状，早期意外妊娠的危险性低，避免卵巢囊肿的形成，每个疗程中促性腺激素的用量少，患者依从性高。关于GnRH拮抗剂的成本效果，目前的研究还存在着争议。Badrawi等[15]的一项临床随机试验比较了单个疗程和单次妊娠中使用GnRH激动剂或拮抗剂的耗费，结果发现使用GnRH激动剂价格更为低廉。 然而，Kamath等的另一项观察研究表明，两个方案费用相近。
近年来，研究结果表明，在卵母细胞捐赠方面，GnRH拮抗剂和激动剂的效果接近。考虑到使用GnRH拮抗剂的便利性，卵母细胞供体更愿意选择使用GnRH拮抗剂。随着近五年来研究资料的增加，GnRH拮抗剂用于防止卵巢过度刺激综合征（OHSS）的相关指南也迫切需要更新。资料显示，GnRH拮抗剂和激动剂可以促进卵母细胞最终成熟，尤其是当两者联用时，可以缓解OHSS，并有望防止OHSS的形成。
GnRH拮抗剂治疗方案的潜在缺陷
与GnRH激动剂相比，GnRH拮抗剂治疗方案的潜在缺陷在于使用GnRH拮抗剂时，周期相对固定；此外，一些早期研究指出GnRH拮抗剂可能会使每个周期中妊娠率略微下降。服用口服避孕药，可能可以增加GnRH拮抗剂治疗方案的灵活性。预先给予患者口服避孕药，可以调整周期。停止服用口服避孕药后的5 d内，可以进行刺激。下面我们将继续讨论口服避孕药与GnRH拮抗剂联用的治疗手段，并总结GnRH拮抗剂治疗方案对妊娠结局的影响。
GnRH拮抗剂治疗方案对妊娠结局的影响
早期的一些随机对照试验表明，与GnRH激动剂治疗相比，GnRH拮抗剂治疗将导致较低的妊娠率。尽管如此，Kolibianakis等的荟萃分析以及TurKaspa等的综述论文显示，两种方法对于活胎出生率的影响并无显著差异，如表1（表1略）。
在对刺激反应正常的人群中，接受GnRH拮抗剂治疗的患者比GnRH激动剂长方案治疗的患者OHSS发生率显著降低，而活胎出生率没有显著差异。对于预后不良的患者来说，GnRH拮抗剂较激动剂疗效更佳。Franco 等的一项荟萃分析纳入了6项临床试验，这些试验比较了卵巢反应不良的患者在接受IVF或卵胞浆内单精子注射（ICSI）治疗时运用GnRH拮抗剂和激动剂疗法的区别。研究发现，GnRH拮抗剂或激动剂治疗在周期取消率、成熟卵母细胞的数量、每次周期、每次采卵以及每次胚胎植入的临床妊娠率等方面没有显著差别。在一项Cochrane 综述研究中，Al-Inany等指出，GnRH拮抗剂或激动剂治疗不会产生显著性差异。
在卵母细胞捐赠和胚胎植入周期，用GnRH拮抗剂替代GnRH激动剂，对妊娠率和着床率没有明显影响。与不作任何干预相比，宫腔内人工受精周期使用促性腺激素可以提高妊娠率。在一项前瞻性随机试验中，Prapas等提出，卵泡期给予接受卵母细胞捐赠的患者GnRH拮抗剂，不会损害患者的子宫内膜容受性。
GnRH拮抗剂在不同治疗情况中的最佳用法
1
一线治疗
大量荟萃分析和临床研究证实，对 IVF过程中接受控制性卵巢刺激的妇女给予GnRH拮抗剂，是一种有效的治疗方案。Kolibianakis等的一项系统综述研究和荟萃分析表明，活胎出生的可能性与患者所接受的用于抑制LH早熟峰的GnRH类似物的种类并不相关[(OR 0.86，95%CI(0.72, 1.02)]。在最近的一项系统综述研究中，Al-Inany等[45]也提出GnRH拮抗剂或激动剂治疗方案对活胎出生率没有显著改变[(OR 0.86，95% CI(0.69, 1.08)]。
Johnston-MacAnanny等的一项回顾性研究，针对接受第一轮IVF并预后良好患者，比较了GnRH拮抗剂和激动剂的疗效。结果显示，不管是临床妊娠率、持续妊娠率或是着床率，在755名接受GnRH激动剂治疗且反应良好的患者和378名接受GnRH拮抗剂且反应良好的患者之间没有显著区别。Borm等在730名接受卵巢刺激并给予rFSH的患者中，分析了加尼瑞克对于治疗的有效性和安全性。全部患者按2比1的比例随机分组，分别给予两组患者0.25 mg加尼瑞克和0.25 mg布舍瑞林（在这项非劣效性试验中，对照组患者采用鼻腔内布舍瑞林和rFSH长方案治疗）。
研究发现，与布舍瑞林处理组相比，加尼瑞克治疗组的疗程明显缩短（5 d vs. 26 d）。研究人员进一步比较了给予患者HCG日患者卵泡的数量和大小，发现与布舍瑞林组相比，加尼瑞克组患者卵泡的数量较少（10.7 vs. 11.8），雌二醇峰值浓度较低（1190 vs. 1700 pg/ml）。加尼瑞克治疗组患者具有较高的受精率（62.1%），提示本组患者卵母细胞质量很高。
此外，加尼瑞克治疗组患者的高质量胚胎数与对照组接近（3.3 vs. 3.5）。尽管对照组与加尼瑞克治疗组相比，治疗结局（即每次尝试的持续妊娠率）略好（25.7%），但加尼瑞克的治疗结局也令人满意（20.3%）。有意思的是，对于那些曾经在研究点接受过加尼瑞克治疗的患者（10人）来说，每次尝试的持续妊娠率非常接近（加尼瑞克组24.2%；布舍瑞林组23.6%），提示在这项研究中得到的略低的妊娠率可能是由于缺乏拮抗剂治疗经验造成的。
就安全性来说，研究表明，加尼瑞克是安全并且易为患者所接受的。与布舍瑞林组相比，加尼瑞克组患者OHSS发生率降低了一半（2.4% vs. 5.9%）。因此，这项研究充分说明对于IVF/ICSI中接受控制性超排卵的患者，给予加尼瑞克是一项安全、短效和简便的治疗手段，将带来良好的临床结局。
2
二线治疗（针对反应不良者的治疗）
对预后不良或者对于卵巢刺激反应不良的患者来说，GnRH拮抗剂也具有良好的疗效。Kolibianakis等的一项系统性综述和荟萃分析表明，反应不良的患者中，活胎出生的可能性与患者所接受的用于抑制LH早熟峰的GnRH类似物的种类并不相关[(OR 1.34，95%CI(0.70, 2.59)]。在最近的一项系统综述研究中，Al-Inany等人也提出GnRH拮抗剂或激动剂治疗方案对反应不良患者的临床妊娠率没有显著改变[(OR 0.71，95%CI(0.49-1.02)]。
Schmidt等的研究结果指出，GnRH拮抗剂与传统的微剂量GnRH激动剂疗效相当。在这项前瞻性随机试验中，研究人员在卵巢反应不良患者中对加尼瑞克和微剂量GnRH激动剂的效果作了比较，发现两者在胚胎质量、着床率、持续妊娠率方面效果相当。对于卵巢反应不良患者来说，微剂量GnRH激动剂治疗方案已被证实可以提高临床妊娠率和持续妊娠率。
在上述研究中，作者认为考虑到加尼瑞克治疗所需的注射次数少，疗程短，费用少，且便利，因而可能更受患者青睐。在一项早期的综述研究中，Copperman等也注意到了，对于卵巢反应不良的患者运用GnRH拮抗剂以抑制LH早熟峰，效果接近或优于微剂量疗法，此外GnRH拮抗剂的治疗效果比运用醋酸亮丙瑞林降调长方案更佳。
在一项非随机对照的回顾性研究中，Shapiro等研究了GnRH拮抗剂对204名预后不良患者的作用（含正常IVF预后患者的165个周期以及预后不良患者的60个周期）。总体上看，每个周期的妊娠率和每次胚胎移植的妊娠率分别为33.3%和42.1%，周期取消率为21%。与正常预后患者相比（40%和45%），预后不良患者每次尝试或每次移植的妊娠率分别为8.3%和15%。尽管这项回顾性分析表明GnRH拮抗剂可以作为激动剂治疗的备选方案用于一般相应治疗的人群，GnRH拮抗剂应用于IVF预后不良的患者可能会引起不良结局。
一项最新的荟萃分析中，Pu等比较了GnRH拮抗剂和激动剂对反应不良患者的治疗效果，结果显示，GnRH拮抗剂可以缩短刺激时间，但是获卵数、周期取消率和临床妊娠率在两组患者间没有明显差异。
对于经历过多次失败尝试的患者来说，一个有效的备选方案将有望改善治疗结局。近年来多个中心的研究表明，对卵巢刺激反应不良患者而言，黄体期雌二醇贴剂联合GnRH拮抗剂（LPG）是一个备选方案。在这个方案中，患者需要在上次月经周期的黄体期使用雌二醇经皮贴剂以及GnRH拮抗剂，并在卵泡期给予患者大剂量促性腺激素，辅以GnRH拮抗剂治疗。
Dragistic等于2005年首次报道了这套治疗方案，指出该方法可以提高反应不良者的卵巢反应，促进卵泡发育均一，提高获卵数、胚胎转移数以及妊娠率。Weitzman等开展了为期1年的回顾性研究，研究对象为曾经接受过LPG治疗（45人）或微剂量激动剂治疗（76人）但有失败周期经历的患者。研究发现，两类患者包括持续妊娠率在内所有的临床结局均相当，由此推论LPG方案不逊于微剂量激动剂方案。该研究团队后续的前瞻性随机对照试验中，进一步证实了这一猜想。
用药剂量
单次用药
醋酸西曲瑞克（Cetrorelix acetate）是经美国食品及药物管理局批准应用于临床的GnRH拮抗剂。临床试验表明，3 mg醋酸西曲瑞克单剂用药或每天0.25 mg多次给药，均能起到较好的效果，且用药安全。在一项前瞻性随机试验中，Vlaisvljevic等比较了GnRH拮抗剂醋酸西曲瑞克和GnRH激动剂戈舍瑞林（Goserelin）的疗效，发现3 mg醋酸西曲瑞克与戈舍瑞林效果相当。尽管如此，目前临床上多采用多次给药，而很少给予患者单剂醋酸西曲瑞克。
多次用药
目前临床上唯一的一种多剂量给药方案为给予患者加尼瑞克。该方案中，患者在接受卵巢刺激第6或第7天开始，或者自主导卵泡直径达14~15 mm起，每日0.25 mg加尼瑞克，直到给予HCG，方可结束给药。一项多中心双盲随机研究首次分析了加尼瑞克的给药剂量范围。
研究对象为333名接受卵巢刺激和rFSH的妇女，研究人员设定了6组不同的加尼瑞克给药剂量（0.0652、0.125、0.25、0.5、1.0和2.0 mg/0.5 ml），旨在明确用于抑制LH早熟峰的加尼瑞克的最低有效剂量。在这项研究中，患者每天接受加尼瑞克皮下注射，在首次注射5 d前，给予患者150 U rFSH。
调查结果显示，用于抑制LH峰的加尼瑞克的最低有效剂量为0.25 mg/d，在该剂量加尼瑞克的治疗下，患者临床结局良好，每次尝试或每次移植的持续妊娠率分别为34%和37%。在后续的多项临床试验中，研究人员证实了0.25 mg/d加尼瑞克用于抑制LH峰的安全性和有效性。
北美加尼瑞克研究小组纳入了313名接受控制性超排卵和IVF/ICSI的患者，研究了GnRH拮抗剂对她们的疗效。这些患者接受控制性超排卵与rFSH治疗。其中部分患者给予了一个周期的加尼瑞克，另一部分患者采用醋酸亮丙瑞林长方案治疗。自患者接受rFSH治疗的第6天起，给予患者0.25 mg/d加尼瑞克，加尼瑞克给药持续到给予患者HCG当天结束。
加尼瑞克组和醋酸亮丙瑞林组患者每次尝试的平均获卵数分别为11.6个和14.1个，受精率为62.4%和61.9%，着床率为21.1%和26.1%，临床妊娠率为35.4%和38.4%，持续妊娠率为30.8%和36.4%。此外，与醋酸亮丙瑞林组相比，加尼瑞克组患者的中、重度注射区反应更小（中度反应：11.9% vs. 24.4%；重度反应：0.6% vs. 1.1%）。
欧洲和中东Orgalutran研究小组比较了加尼瑞克和GnRH激动剂曲普瑞林（triptorelin）的疗效。在该研究中，给予部分患者0.25 mg加尼瑞克，给药时间自rFSH给药第6天起直至HCG日；另一部分患者则作为对照组，给予0.1 mg曲普瑞林长方案治疗。研究结果显示，与GnRH激动剂相比，加尼瑞克疗程短，疗效相当。加尼瑞克给药疗程比曲普瑞林短17 d（9 d vs. 26 d），所需的rFSH总量比曲普瑞林少450 IU（1350 vs. 1800 IU）。
两组患者高质量胚胎数接近，受精率相同（均为22.9%），持续妊娠率相近（加尼瑞克31.0%；曲普瑞林33.9%）。此外，加尼瑞克局部反应较曲普瑞林小，加尼瑞克组患者中出现一处皮肤局部反应的比例是曲普瑞林组的一半（11.9% vs. 24.1%）
一项前瞻性随机试验中，Wilcox等纳入了185位接受辅助生殖治疗的患者。研究比较了单次西曲瑞克给药（3 mg）和每日加尼瑞克给药（0.25 mg）的区别。结果表明，两组治疗均有效，疗效接近，IVF/ICSI治疗结局（包括妊娠率）无显著差异。患者中无人出现LH早熟峰。
西曲瑞克亦可多次给药（0.25 mg/d）。Hsieh等的报道指出，西曲瑞克抑制垂体的最低有效剂量是0.25 mg，多次给予该剂量的西曲瑞克，可以达到与单次给药相当的妊娠率。Olivennes等的研究表明，给予患者0.25 mg/d西曲瑞克，这种给药方案与单剂西曲瑞克（3 mg）的安全性和有效性相当。此外，与布舍瑞林给药方案相比，0.25 mg/d西曲瑞克多次给药的安全性和有效性也非常接近。
灵活给药与固定给药
灵活给药方案旨在减少拮抗剂注射次数以及刺激时程。目前，推荐自卵巢刺激的第5或第6天开始，施行固定给药方案；而灵活给药方案则可以在卵泡直径达到14 mm以上开始。研究表明，采用灵活给药方法给予患者GnRH拮抗剂（个体化给药），临床治疗结局更佳。按灵活给药法给予患者加尼瑞克，其安全性和有效性已经在多个临床试验中得到了验证。然而，也有一些研究显示，与固定给药方案相比，灵活给药方案并无明显优势。
尽管如此，有研究表明，灵活给药可以提高卵巢刺激的治疗结局。一项前瞻性随机单中心研究比较了固定多次拮抗剂给药和灵活加尼瑞克给药方案的区别。研究结果显示，灵活给药方案中，GnRH拮抗剂用药起始时间可以依患者情况调整，这种方案与传统的固定给药方案相比，获卵数较高，rFSH用量少，疗效更好。然而，妊娠率组间差异不大。
Al-Inany等对4项随机对照试验进行了荟萃分析，结果提示，与固定起始给药时间相比，依据卵泡大小确定GnRH拮抗剂的给药时间具有一定优越性。尽管两组患者妊娠率并无显著差异，灵活给药方案中rFSH用量明显减少。
以GnRH激动剂触发排卵
单次注射HCG或GnRH激动剂均可诱发排卵。运用GnRH激动剂促进卵母细胞最终成熟，能够减少OHSS的发生。作为HCG的另一个有效备选方案，GnRH激动剂可以使垂体持续释放LH（和FSH），从而有效诱导卵母细胞成熟，促进排卵。与HCG相比，使用GnRH激动剂可能的优势在于它可以同时诱导形成FSH峰，这与生理周期种FSH峰的形成极为相似。
然而，用GnRH激动剂触发排卵，可能会使内源性LH峰持续时间较短，导致黄体形成缺陷，黄体不足。与使用HCG促排卵时的营养黄体相比，使用GnRH激动剂触发排卵后出现黄体溶解的结局，在高反应人群中可以完全去除OHSS的发生风险，避免周期取消。常规的黄体支持并不足以补充GnRH激动剂诱发的黄体不足，因而使用GnRH激动剂触发排卵的患者可能出现低妊娠率，高流产率的情况。为了达到理想的妊娠率，建议采用如下黄体支持策略，比如单次注射低剂量的HCG、重复注射HCG、反向添加重组LH，或者给患者更强的雌二醇和孕酮补充。
Engmann等在66名OHSS高危患者中开展了一项临床随机试验，检测上述方案的有效性。在这项研究中，研究者将接受卵巢刺激的患者随机分为两组。一组患者在接受加尼瑞克治疗的同时给予GnRH激动剂以触发排卵；对照组患者在接受避孕药和GnRH激动剂双重抑制垂体后，使用HCG触发排卵。
结果显示，31%的对照组患者出现OHSS，而加尼瑞克治疗组患者无一人出现OHSS。此外，加尼瑞克治疗组和对照组患者着床率（36.0% vs. 31.0%）、临床妊娠率（56.7% vs. 51.7%）和持续妊娠率（53.3% vs. 48.3%）均无显著差异。因此，研究者认为对于OHSS高危患者而言，在采用GnRH拮抗剂的同时，在黄体期和妊娠早期给予雌二醇和孕酮补给，并以GnRH激动剂触发排卵，可能是一个理想的方案。
最近的一项研究，回顾了GnRH激动剂触发排卵联合密集黄体支持这种方案成功的预测因素。结果显示，治疗成功最重要的预测因素包括触发当日血清LH值以及雌二醇峰值水平≥4 000 pg/ml。在接受GnRH激动剂触发排卵后，雌二醇峰值水平≥4 000 pg/ml的患者临床妊娠率较雌二醇峰值水平<4 000 pg/ml的患者高（53.6% vs. 38.1%）。
该研究团队后续报道指出，与单用GnRH激动剂相比，GnRH激动剂联合小剂量HCG（1 000 U）用以促进卵母细胞最终成熟，可以提高着床率、临床妊娠率和活胎出生率，而对雌二醇峰值水平<4 000 pg/ml的患者来说，OHSS发生率并没有明显提高。
Griesinger等开展了一项前瞻性观察概念性验证研究，将GnRH激动剂触发排出的所有双原核期的受精卵冷冻贮藏。研究结果表明，患者的持续妊娠率为36.8%[95%CI(19.1, 59.0)]，此外患者中无一人出现严重的OHSS。
反向添加LH方案
与GnRH激动剂给药方案相比，使用GnRH拮抗剂具有很多优势，比如给药疗程短，注射次数少，促性腺激素用量少等，因而是一种更易为人接受的用药方案。然而，使用GnRH拮抗剂可能会引起较低的妊娠率和着床率。
之前的研究结果显示，造成低着床率的原因可能是由于GnRH拮抗剂每日给药剂量高（0.5、1或2 mg/d），引起卵巢刺激后血清LH水平在卵泡期急剧下降。给患者补充内源性重组人LH（rLH）可能可以对抗大剂量GnRH拮抗剂引起的LH耗竭。在一项随机对照试验中，Garcia-Velasco等纳入了60位患者，并设计了一套全新给药方案。
在这项试验中，研究者用大剂量GnRH拮抗剂抑制垂体，并反向添加rLH用以纠正着床率低的情况。GnRH拮抗剂（2 mg/d）联合375 IU rLH自卵巢刺激第6天开始给药，直至HCG给药当天结束。对照组患者接受常规剂量的GnRH拮抗剂（0.25 mg/d）治疗。两组患者给药的第3至6天均出现LH水平波动。
对照组（低剂量组）的LH波动持续到第8天以及HCG日，约30%的患者在HCG日表现出LH水平低于1 U/L。实验组（高剂量组）LH水平保持平稳直至第8天以及HCG日，没有出现LH峰。两组患者临床结局无显著差异。反向添加LH（375 U/d）的策略似乎可以改善高剂量GnRH拮抗剂对着床率的不良影响。
最近，Bosch等开展了一项随机对照试验，在不同年龄段患者（380名≤35岁的患者和340名36~39岁的患者）中，评价了反向添加LH对卵巢刺激联合GnRH拮抗剂治疗结果的影响。研究发现，反向添加rLH显著提高了大龄人群的着床率，并提升了每个周期的持续妊娠率（持续妊娠率与对照组没有显著性差异）。值得注意的是， rLH对36岁以下人群的治疗没有明显优势。
联用或不用避孕药
在IVF治疗中，患者接受GnRH拮抗剂周期治疗之前，用口服避孕药预处理，可以帮助调整卵巢刺激和获卵时间。在一项随机对照试验中，Rombauts等纳入了IVF治疗的妇女，这些患者接受rFSH卵巢刺激并采用加尼瑞克治疗方案，旨在讨论口服避孕药对卵巢反应的影响。对照组接受不定期加尼瑞克和GnRH激动剂（那法瑞林）长方案治疗。
研究结果表明，在三组患者中，获卵数和高质量胚胎数基本相近。其他随机对照试验也进一步支持口服避孕药定期治疗方案的有效性，成功率相同。然而，研究也指出，预先给予患者口服避孕药可能会延迟卵巢刺激的开始时间。最新的Cochrane回顾性研究，分析了10个采用预服口服避孕药方案的随机对照试验。研究结果显示，GnRH拮抗剂方案和GnRH激动剂方案治疗的持续妊娠率无显著性差异。
然而，Griesinger等对6项随机对照试验进行了荟萃分析，共纳入了1 343位接受IVF和GnRH拮抗剂治疗方案。这些患者预先给予了口服避孕药，药物停用2~5 d后给予患者促性腺激素刺激，研究发现这种方案下持续妊娠的可能性显著下降。这种口服避孕药对IVF治疗的负面影响，可能是因为荟萃分析纳入的部分随机对照试验中，有些方案的卵巢刺激是自末次口服避孕药给药后2~3 d开始，而不是5 d后开始的。
关于GnRH拮抗剂治疗方案中预先给予口服避孕药的策略，还需要更多的研究资料进一步证实其可行性和有效性。
预先给予或不给雌激素
在GnRH拮抗剂治疗方案中，卵泡早期预先给予患者雌激素也是抑制促性腺激素的方案之一。运用该方法，可以在IVF治疗过程中，调节卵巢刺激时间和获卵时间。Guivarc’h-Levêque等对接受IVF/ICSI的患者开展了一项大规模的前瞻性试验，结果证实了预先给予患者雌激素的安全性。预先给予患者雌激素，需要患者具有较高的FSH水平，此外，卵巢刺激时程也相对较长。尽管如此，预先给予患者雌激素不会影响IVF/ICSI的治疗效果。
GnRH拮抗剂减少OHSS的发生
OHSS是可以预防的，实施以证据为基础的预防策略可帮助临床医生减少OHSS的发生。正如我们前面所说的，不管是运用GnRH拮抗剂，或是在GnRH拮抗剂治疗方案中同时运用GnRH激动剂触发卵母细胞最终成熟，都可以防止OHSS的发生，且后者对OHSS的预防作用更为有效。
一旦血清雌二醇水平显著升高或是急剧提升，则提示患者有可能会发生OHSS。考虑到GnRH拮抗剂可以下调雌二醇水平，使用GnRH拮抗剂方案，应该可以减少OHSS的发病率。Gustofson等指出，对于卵巢高反应的患者给予加尼瑞克治疗联合GnRH激动剂预给药，可以显著减少循环血中的雌二醇水平，提高妊娠率，而对卵母细胞成熟、受精率、胚胎质量没有明显不良影响。
尽管这些患者是OHSS的高危人群，在这项研究中，仅两例患者发生严重OHSS。Lainas等的一项随机对照试验进一步支持了OHSS高危患者给予GnRH拮抗剂的治疗方案。在这项研究中，研究人员在220名多囊卵巢综合征（PCOS）患者中，比较了GnRH拮抗剂灵活给药方案和GnRH激动剂降调长方案的效果，发现两方案中，患者妊娠率相近，而GnRH拮抗剂治疗可以明显减少OHSS的发生。
关于GnRH拮抗剂可以减少OHSS发生率，这在2006年（27项随机对照试验）和2011年（29项随机对照试验）的Cochrane回顾性研究中得到了证实。这些系统的回顾性研究比较了GnRH拮抗剂（加尼瑞克或西曲瑞克）和GnRH激动剂长方案的作用，发现GnRH拮抗剂治疗方案可显著减少严重OHSS的发生率[27项随机对照试验：RR 0.61, 95%CI(0.42, 0.89)，P = 0.01[107]；29项随机对照试验：OR 0.43，95%CI(0.33, 0.57) [45]]。
此外，Coasting疗法或周期取消方法，都可以防止OHSS的发生，因而在上述研究中，激动剂治疗组更为频繁地使用这些干预措施[27项随机对照试验：OR 0.44, 95%CI(0.21, 0.93),P = 0.03[107]；29项随机对照试验：OR 0.50, 95%CI(0.33, 0.76),P = 0.001 [45]）。Xiao等的一项荟萃分析中，纳入了7个随机对照试验。研究结果显示，与GnRH激动剂方案相比，PCOS患者使用GnRH拮抗剂可以有效防止OHSS的发生[OR 0.36，95%CI(0.25, 0.52)]。
此外，运用GnRH激动剂促进卵母细胞的最终成熟，也可以降低OHSS的风险。这一内容已在上文中进行了阐述。
Lainas等报道了运用GnRH拮抗剂对早发性OHSS进行三级预防的新方法。在患者出现早发性OHSS后，再给予患者0.25 mg/d GnRH拮抗剂，持续治疗一周，并将所有胚胎冷冻贮藏。通过这种方法，患者无一人出现早发性OHSS病情的恶化，且无患者需要住院。
新生儿结局
采用GnRH拮抗剂治疗方案与激动剂治疗方案，就长期临床结局来看，没有明显差异。一项历史队列研究收集了产科与新生儿科的数据，结果显示839名接受加尼瑞克治疗的孕妇，生产了969个活体婴儿；对照组753名接受GnRH激动剂（布舍瑞林）的患者，产出963个活体婴儿。
两组患者在母体特征、受精方法、妊娠和分娩并发症中没有明显差异。GnRH激动剂治疗组患者中多次妊娠患者的比例较加尼瑞克治疗组多（31.9% vs.18.7%；P < 0.0001）。两组患者妊娠16周后的流产率相近。在加尼瑞克治疗组和GnRH激动剂治疗组中，胎儿在妊娠26周后出现严重先天畸形的比例分别为5.0%和5.4%[OR 0.94, 95%CI(0.62, 1.42)]。
Boerrigter等开展了一项汇集分析，跟踪调查了加尼瑞克研发过程中临床2期和3期试验的结果。340例持续妊娠和432例新生儿的数据资料显示，在接受GnRH拮抗剂和GnRH激动剂治疗的两组患者中，妊娠16周后的流产率无显著差异，妊娠过程和分娩过程中出现自然并发症的比例也没有明显差别。
此外，母体接受加尼瑞克或GnRH激动剂治疗对新生儿生理特征无明显影响，新生儿总体平均体重为单胎3200克，双胞胎2 300克，三胞胎1 800~1 900克。接受加尼瑞克治疗和GnRH激动剂治疗组患者中，胎儿出现先天畸形的比例分别是7.5%（32/424）和5.5%（10/181）。
总 结
本文回顾了关于GnRH拮抗剂治疗的相关科学文献，重点讨论了近期发表的研究数据。GnRH拮抗剂是除GnRH激动剂治疗之外的另一可行方案。多次给药方案可有效抑制LH早熟峰的出现。与GnRH激动剂长方案治疗相比，GnRH拮抗剂方案具有如下优势：使用时程短、吸收快、其作用可被快速逆转、所需给药频次少、促性腺激素用量小，因而患者依从性更好，治疗费用更少。
早期几项随机对照试验中提及GnRH拮抗剂可能导致低妊娠率，这可能是由于GnRH拮抗剂治疗方案需要进一步优化，因而早期的结论已被后来的荟萃分析研究结果纠正。GnRH拮抗剂可以运用于接受控制性卵巢刺激的妇女，用以抑制LH早熟峰的形成，其禁忌证是患者对GnRH拮抗剂过敏或是妊娠妇女。GnRH拮抗剂安全有效，适用人群广泛（表2），也可以用于接受一线控制性卵巢刺激的患者、预后不良的患者以及服用口服避孕药调整月经周期的患者。
GnRH拮抗剂灵活给药方案有望治疗PCOS。加尼瑞克治疗方案可能也适用于一些特殊人群，比如对其他控制性超排卵方案无反应的患者（含接受GnRH激动剂治疗的患者），或者另一个极端，即OHSS高危人群。GnRH拮抗剂治疗方案不会对辅助生殖技术的临床结局产生不良影响。GnRH拮抗剂治疗方案可以通过GnRH激动剂促进卵母细胞最终成熟，防止OHSS出现，因而该方案可以用于捐卵者的卵巢刺激过程。
总之，GnRH拮抗剂治疗方案是有效、操作简便、灵活的方法。因而在辅助生殖技术卵巢刺激时，采用GnRH拮抗剂治疗方案可以抑制LH早熟峰的出现，成为替代GnRH激动剂治疗的又一选择。
参考文献 略
版权声明
1.Reproductive Biology and Endocrinology由Biomed Central（Open Access）出版。文章Optimal usage of the GnRH antagonists: a reviewof the literature. Reproductive Biology and Endocrinology 2013, 11:20英文原文版权归Biomed Central所有。经Biomed Central允许翻译并刊登于《生殖医学杂志》2016年25卷1期。原文的中文翻译及中文版发表费用由默沙东中国公司提供支持。
2.版权所有，如需转载，请联系lunar@newsage.cn
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生殖医学空间征稿启事
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