解读 | 饶毅再发文质疑耿美玉论文，直言“一个药物如此多靶点，从未见过” 原创 环球科学  环球科学  昨天 综合撰文丨杨心舟 7月6日，饶毅在《细胞研究》（Cell research）发表简讯，对中国科学院上海药物所耿美玉团队 2019 年 10 月发表的一项研究提出公开质疑，而被质疑的这项研究同样发表在《细胞研究》上。这项研究在去年就引起过不小的风波，当时饶毅也称写过一封举报信的草稿，举报内容就包括此篇论文。 我们先来回顾一下被质疑的这篇论文的主要内容，文章标题为“Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression”，意思是甘露特钠能够重建肠道菌群，抑制肠道菌氨基酸引起的神经性炎症，从而阻止阿尔茨海默病的进程。 其中的甘露特钠代称是GV-971，也是中国本土研制的一款抗阿尔茨海默病原创新药。GV-971在2018年7月就已经完成了临床III期揭盲。这项研究的通讯作者，中科院上海药物研究所耿美玉研究员在2018年10月召开的第11届国际阿尔茨海默病临床试验大会上公布了GV-971的III期临床数据。 而耿美玉在《细胞研究》上发表的这篇论文，找到了GV-971抗阿尔茨海默病的具体机制。论文指出，肠道菌群失调会使得外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸异常增加，诱导促炎性Th1细胞分化和增殖，最终导致阿尔茨海默病相关神经炎症。GV-971能够重塑肠道菌群，降低两种氨基酸的累积量，从而减轻神经炎症，治疗阿尔茨海默病。 去年11月2日，国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）的上市注册申请，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。根据药物介绍，GV-971是一种新型的海洋低聚糖，从海藻中提取，可捕获β淀粉样蛋白（Aβ），抑制Aβ纤丝形成。而仅隔了一个月，网上就流出一份饶毅的举报信，举报信提及了耿美玉研究员关于GV-971的研究，信中称“这项研究不造假是不可能的。”对于这份在网上流传的举报信，饶毅回应《中国新闻周刊》：“没有发出，有过草稿。” 而昨日，饶毅本人直接将对GV-971论文的质疑公开，简讯内容涉及多篇GV-971论文。简讯题为《应该更正一位作者忽略引用以前文献（的行为）》。 之所以这么说，是因为耿美玉研究员并不只发表过一篇有关GV-971的论文，饶毅的简讯提到，耿美玉研究员还发表了12篇和GV-971有关的论文，而奇怪的点就在于，2019年《细胞研究》那项研究竟然没有引用任何一篇自己做过的过往研究。 7篇 GV-971原始论文： 1)    Dong XL, Geng MY, Guang HS and Xie JX (2003) Effects of marine acidic oligose on dopamine release from striatum and amygdala in the rat models of Parkinson’s disease. Chinese Journal of Marine Drugs (中国海洋药物杂志) 9(5):9-12. 2)    Fan Y, Hu J, Li J, Yang Z, Xin X, Wang J, Ding J and Geng M (2005) Effect of acidic oligosaccharide sugar chignon scopolamine-induced memory impairment in rats and its related mechanisms.Neuroscience Letters 374:222-226. 3)    Geng MY (2007) Protective effect of marine-derived oligosaccharide as a candidate anti-AD drug and its related mechanisms. Chinese Pharmacologist 24:7.  4)    Guo X, Geng M and Du D (2005) Glucose transporter 1, distribution in the brain and in neural disorders: its relationship with transport of neuroactive drugs through the blood-brain barrier.Biochemical Genetics 43: 175-187. 5)    Hu JF, Geng MY and Zhang JT (2003) The relationship between senile plaques, neurofibrillary tangles and sulfated polysaccharides. Chinese Pharmacology Bulletin (中国药理学通报) 19:(1)12-16. 6)    Hu J, Geng M, Li J, Xin X, Wang J, Tang M, Zhang, J, Zhang X and Ding J (2004) Acidic oligosaccharide sugar chain, a marine-derived acidic oligosaccharide, inhibits the cytotoxicity and aggregation of amyloid beta protein. Journal of Pharmacological Sciences95:248-255.  7)    Jiang R-W, Du X-G, Zhang X, Wang X, Hu D-Y, Meng T, Chen Y-L, Geng M-Y and Shen J-K (2013) Synthesis and bioassay of b-(1,4)-D-mannans as potential agents against Alzheimer’s disease. Acta Pharmacologica Sinica 34:1585-1591. 论文1称GV-971可以治疗动物模型的帕金森病； 论文2称GV971 可以直接抑制过氧化氢诱导的神经细胞死亡，减轻东莨菪碱导致的大鼠记忆缺失； 论文3称GV-971可以直接与β淀粉样肽直接结合； 论文3、4称GV-971可以保护神经细胞免受β淀粉样肽的毒性； 论文5称GV-971可以减轻β淀粉样肽注射到脑内导致的记忆缺失； 论文6称GV-971 可与神经细胞内的蛋白质相结合； 论文7称GV-971 可在体外作用于星型胶质细胞； 而饶毅质疑的两个问题，一是发表于《细胞研究》的论文并未引用上述论文中的任意一篇，二是《细胞研究》的论文号称GV-971 在阿尔茨海默病的动物模型中能间接通过肠道微生物和炎症起作用。然而，上述所有论文在药物靶标、有效部位、治疗机理上有着惊人的差别，这可能对其可信度提出质疑。 “虽然，通常来说，（一个药物）存在多个靶点意味着会有副作用，而耿美玉等作者却号称GV971的所有靶标和作用都能帮助治疗阿尔茨海默病。” 另外5篇综述或者相关文章： 1)    Kong L-N, Geng M-Y, Mu L, Xin X-L, Yang N, and Zuo P-P (2005) Effects of acidic oligose on differentially expressed genes in the mice model of Alzheimer’s disease by microarray. Acta Pharmaceutica Sinica 40:1105-1109. 2) Liu M, Nie Q, Xin X and Geng M (2008) Identification of AOSC-binding proteins in neurons.Chinese Journal of Ocenology and Limnology26:394-399. 3) Nie Q, D X-G and Geng M-Y (2011) Small molecule inhibitors of amyloid b peptide aggregation as a potential therapeutic strategy for Alzheimer’s disease. Acta Pharmacologica Sinica 32:545-551. 4) Wang S, Li J and Geng M (2005) Inflammatory mechanisms of Alzheimer’s disease and the anti-inflammatory effects of sugar-related substances.Progresses in Physiological Sciences 36:67-70. 5) Wang S, Li J, Xia W and Geng M (2007) A marine-derived acidic oligosaccharide sugar chain specifically inhibits neuronal cell injury mediated by b -amyloid-induced astrocyte activation in vitro.Neurological Research 29:96-102. 饶毅在信中称“自己对中外生物医学历史都有研究，（如以中文发表过中国青蒿素、三氧化二砷研究的科学史，也以英文在国际刊物发表过肾上腺素的科学史研究文章）我从未见过一个药物有如此多的靶标，共同治疗一种疾病。” 在去年，耿美玉研究员造假事件就闹得沸沸扬扬，当时主要质疑的问题在于，III期临床试验中，安慰剂组认知能力异常恶化。III期临床结果显示，GV-971对比安慰剂可显著改善AD患者的认知功能障碍，但是24周至36周安慰剂组下降很诡异，而同时GV-971在持续改善认知功能障碍。 当然，后期有回应客观指出FDA批准的三种药物也存在类似情况。通过ADAS-cog量表分析，多奈哌齐安慰剂组在12周时就存在认知障碍改善严重滑坡的现象，并且持续恶化，而同时试验组的认知改善没有恶化。加兰他敏和卡巴拉汀也是如此，在临床试验早期安慰剂效果与试验组差别不大，过一段时间后安慰剂组会快速下降。 FDA批准药物多奈哌齐ADAS-cog结果 上海药物所也在去年公开表示会配合第三方对相关论文进行调查，后期药物所的回应称，根据初核的结果，唯一涉及阿尔茨海默病新药GV-971的研究论文（《细胞研究》这一篇）不存在学术造假问题。发表于Cell 杂志上的论文也不存在学术造假问题。发表于Hepatology 等杂志上的其余三篇论文个别原始图片选取有误，但不存在对图片进行拼接伪造情况，且对论文的最终科学结论无影响，论文作者已向相关杂志社发出勘误申请。 目前，饶毅此次发表的“简讯”的质疑点仍是“引用问题”和“多靶点问题”，还没有提供更多的实质性证据证明造假。 《环球科学》7月新刊现已上市 戳图片或点击阅读原文立即购买 点击【在看】，及时接收我们的内容更新  文章已于2020-07-09修改 阅读原文 相关阅读 继去年实名举报后，饶毅昨日顶刊发文，再次向上海药物所耿美玉团队「发难」...... 继去年实名举报后，饶毅昨日顶刊发文，再次向上海药物所耿美玉团队「发难」...... ... 生物学霸  不喜欢 不看的原因 确定 内容质量低 不看此公众号 对饶毅不感兴趣 对耿美玉不感兴趣 如何处理化疗诱发周围神经病变？这些药物要记好 如何处理化疗诱发周围神经病变？这些药物要记好 ... 肿瘤时间  不喜欢 不看的原因 确定 内容质量低 不看此公众号 对药物不感兴趣 患者自带药物输液出事，医院被告，究竟谁该背锅？ 患者自带药物输液出事，医院被告，究竟谁该背锅？ ... 丁香园  不喜欢 不看的原因 确定 内容质量低 不看此公众号 对药物不感兴趣 更多文章 更多内容vip可查看