ECCHE课程 | 重症脑血管病静脉降压药物的选择 原创 《门诊》杂志  门诊新视野  今天 讲者 中国医科大学附属第一医院 臧培卓主任 高血压急症来势凶猛，若不能及时、规范及有效处理，将导致病情迅速恶化或死亡，对患者、家庭乃至社会将产生很大影响。为提高临床医师高血压急症处置能力，《门诊》即日起（每周2次）推出“临床医师高血压急症处置能力提升培训视频课程（ECCHE）”精品讲座，希望对您的学习、工作有所裨益。若您有问题提出，可以在微信公众号内留言，我们将及时答复您。 重症脑出血的定义目前尚缺乏统一的判定标准，临床通常将血肿大小超过30 ml（小脑幕上）定义为重症脑出血；而对重症脑血管病定义为：导致患者神经功能重度损害，可出现呼吸、循环等多系统功能严重障碍的脑血管病。常见的重症脑血管病包括：（1）重症缺血性脑梗死；（2）重症脑出血；（3）蛛网膜下腔出血；（4）脑静脉血栓形成。 重症缺血性脑梗死 重症缺血性脑梗死包括大面积脑梗死（large hemispheric infarction，LHI）和恶性大脑中动脉梗死（malignant middle cerebral artery infarction，MMI）。其中LHI是指大脑中动脉供血区域≥2/3的梗死，伴或不伴大脑前动脉/大脑后动脉供血区域梗死，约占缺血性卒中的10％[1]，年发病率10-20人/10万人。MMI是指LHI患者发病早期神经功能缺失和意识障碍进行性加重，并迅速出现脑疝现象的病症，MMI病死率高达60.9％-78.0％。    大面积脑梗死的临床特征： 大面积脑梗死后，往往继发严重危及生命的占位性脑水肿，导致血管受压、脑组织及中线移位、脑干受压移位及脑疝的发生，这也是促使病情急剧恶化的主要因素。 脑水肿常出现在发病后2～5天内。约有10％的大面积脑梗死出现神经功能恶化。神经功能恶化常出现在发病后48 h内，其中三分之一发生在24 h内。 LHI相关的颅内压升高通常可涉及到颅内压管理、血压管理和脑灌注压。为解决LHI治疗中遇到的诸多临床问题，2015年美国神经重症监护学会、德国神经重症监护和急诊医学学会多学科专家制定了《大面积脑梗死治疗指南》[2]，该指南建议对无继发性脑出血的LHI患者应保持平均动脉压＞85 mmHg，收缩压（SBP）＜220 mmHg（强烈推荐，低质量证据）。 那么，临床医师该如何为大面积脑梗死患者选择静脉降压药物呢？下述《大脑半球大面积梗死监护与治疗中国专家共识》给出了相关建议。（图1）  图1. 大面积脑梗死静脉降压药物选择 重症脑出血 高血压脑出血是临床上常见的特异性疾病。很多临床医师也已发现血压升高与不良预后相关。2004年发表在Neurology的研究通过对266例脑出血患者进行调查[3]，结果发现22.9％的患者出现早期神经功能恶化，且SBP每升高10 mmHg，早期神经功能恶化的危险性增加17％。（图2） 图2. 血压升高与早期神经功能恶化风险增加相关 2013年一项前瞻性队列研究[4]（117例患者，平均血肿容积25 ml），结果显示发生血肿扩大的患者24 h平均SBP和SBP变异性均明显高于未发生血肿扩大的患者；多因素回归分析显示发病6 h内SBP180 mmHg与患者血肿扩大明显相关。 2010-2013年三项幕上血肿体积平均＜25 ml的RCT研究（ATACH、INTERACT2、ADAPT）显示[5]：采用尼卡地平、乌拉地尔、拉贝洛尔等降压药物持续静脉泵注，同时结合袖带血压测量法进行血压监测，将血压强制管控＜140 mmHg是安全的。此外，该研究还显示与标准降压目标（SBP＜180 mmHg）相比，接受强化降压（SBP＜140 mmHg）患者的改良兰金量表（mRS）评分更低（OR：0.87，P＝0.04）。不过，这些研究并未针对大容积颅内出血（ICH）进行分层分析。 事实上，已有研究表明脑灌注压与预后具有非常密切的相关性。2014年，一项前瞻性队列研究（55例患者）显示[6]：ICH（血肿容积中位数36 ml）患者压力反应指数（pressure reactivity index，PRx）＞0.2（脑血管反应性受损）的持续时间与3个月mRS评分相关（r＝0.50，P＝0.002）；理想的中位数脑灌注压（CPP）为83 mmHg（四分位间距范围68～98 mmHg）。 基于上述等研究结果，2015年美国心脏联合会（AHA）/美国卒中联合会（ASA）发表了自发性脑内出血管理指南。其中，该指南建议当患者格拉斯哥昏迷评分（GCS）≤8分，且临床证据提示小脑幕疝、显著脑室内出血或脑积水时，可考虑给予颅内压监测及相应的治疗。结合患者脑血流自主调节能力，将患者脑灌注控制在50～70 mmHg可能是合理的（IIb级推荐，C级证据，与上版指南相同）。 此外，2017年中华医学杂志发表了《自发性大容积脑出血监测与治疗中国专家共识》。该共识建议： 对大容积ICH患者须行血压管控（2级证据，B级推荐），但管控目标并不明确，需要加强相关研究。在管控血压时，必须考虑颅内压和脑灌注压， 以免继发脑缺血（专家共识，A级推荐）。 降压治疗药物可选择尼卡地平、乌拉地尔、拉贝洛尔静脉持续泵注，并采用袖带血压测量法监测血压（不稳定时每15分钟一次），避免血压过度、过快波动（专家共识，A级证据）。 蛛网膜下腔出血 蛛网膜下腔出血（SAH）患者血压可出现自发性和进行性升高，尤其是在发病后前7天左右的时间中，血压上升尤为明显。而有高血压病史的SAH患者血压升高更为显著，对于有全脑血管痉挛的SAH患者晚期会有明显的血压升高表现。有研究表明[7-8]，高血压病史是致命性SAH的独立预测因素，且发生SAH后预后均较差（图3）。此外，还有研究表明高血压和血压波动是SAH再出血的危险因素；SBP＞160 mmHg是再出血的危险因素，随着SBP的增加，出血风险也明显增加。 图3. 高血压病史是致命性SAH的独立预测因素，且发生SAH后预后均较差 当前，世界各国针对蛛网膜下腔出血的血压管理纷纷制定了相应的指南和共识。欧洲卒中学会对于蛛网膜下腔出血和颅内动脉瘤治疗的指南（2013）[9]明确提到了对血压的管控，应该保持颅内压在10～20 mmHg；美国AHA/ASA动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理指南（2012）[10]对预防动脉瘤蛛网膜下腔出血后再出血的建议是：由于目前暂无标准降低再出血风险的血压水平，但将SBP降至＜160 mmHg是合理的（IIa类；证据水平C）（新推荐）。 《中国蛛网膜下腔出血诊治指南（2015）》也明确强调了保持SBP＜160 mmHg和平均动脉压＞90 mmHg是蛛网膜下腔出血良好预后的一个保证；《重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识（2015）》强调了对重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血的血压管控可分为动脉瘤处理前和处理后两个阶段（图4）：处理动脉瘤前，颅内压（ICP）应维持在＜20 mmHg，但不必过低，以免脑脊液过度引流引起动脉瘤再破裂；处理动脉瘤后，可调整ICP目标值为5～10 mmHg。（点击文末“阅读原文”，可下载本共识原文PDF） 图4. 重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识（2015） 静脉降压药物的选择 对于静脉降压药物的选择，需充分考虑到药物对血压、颅内压和脑灌注压的影响，不同的药物作用的机理有所不同，因此对血压、颅内压和灌注压的影响不同。当前常用的静脉降压药物主要包括：α-肾上腺素受体拮抗剂（如乌拉地尔）、钙通道阻滞剂（如尼卡地平、硝苯地平）、α和β受体阻断剂（如拉贝洛尔）、硝酸甘油、利尿剂、硝普钠等，各药物的禁忌症、不良反应和注意事项也存在差异。（图5） 图5. 常用静脉降压药说明书对比 硝普钠：考虑部分高血压急症推荐剂量高达10 μg/kg/min，硝普钠的氰化物毒性问题不能忽略，因此硝普钠只有在其他静脉降压药物不能使用时或无法达标时才能使用，剂量不能超过2 μg/kg/min，且用药时间尽量简短。 硝酸甘油：由于其降压作用来自于静脉舒张作用，因此硝酸甘油可能会导致未预期的低血压反应以及由于容量消耗导致的反射性心动过速，不建议单独使用。 尼卡地平：具有潜在的扩张脑血管作用，对于脑缺血有一定的优势，但是同时可能导致颅内压升高，因此该药说明书上通常明确指出脑出血急性期、颅内压增高、急性心梗、左室流出道狭窄患者慎用。 乌拉地尔：独特的中枢、外周双重降压作用机制使其在降压的同时并不伴随反射性交感神经活性增加或心率增加，具有靶器官保护作用；可有效控制大部分高血压急症和妊娠高血压以及围术期高血压，优于其它一线静脉降压药；且不影响颅内压。 乌拉地尔（亚宁定?）对颅内压无影响。一项研究[11]纳入因颅内肿瘤行开颅手术需持续监测颅内压的患者，给予乌拉地尔（剂量0.8±0.22 mg/kg，n＝8）治疗围术期高血压；结果显示，所有患者围术期血压均显著升高，给予乌拉地尔后，血压降至基线水平，而颅内压没有显著改变。其它血管扩张剂如硝普纳、硝酸甘油、尼卡地平均因引起脑血容量增加而增加颅内压。 总 结 鉴于乌拉地尔（亚宁定?）具有双重降压效果、不影响颅内压、不伴随反射性交感神经活性增加或心率增加、具有靶器官保护作用，且可有效控制大部分高血压急症和妊娠高血压以及围术期高血压，2015年《自发性脑出血诊断治疗中国多学科专家共识》推荐乌拉地尔为脑出血降压的一线治疗用药。 参考文献 [1]. 实用医院临床杂志.2013.10(3):9-12. [2]. Neurocrit Care.2015 22:146-164. [3]. Leira R, et al. Neurology. 2004;63(3):461–467. [4]. European Journal of Neurology 2013, 20: 1277–1283. [5]. 中华医学杂志. 2017. 97(9)：653-660. [6]. Critical Care 2014, 18:R51 http://ccforum.com/content/18/2/R51 [7]. Jaja BN,et al. J Neurosurg. 2015 Mar;122(3):644-52.   [8]. Juvela S.Stroke. 2003 Aug;34(8):1852-7. Epub 2003 Jun 26. [9]. Thorsten Steiner et al. Cerebrovasc Dis 2013;35:93–112. [10]. Connolly ES Jr,et al. Stroke. 2012 Jun;43(6):1711-37. [11]. Anger C, et al. J Hypertens Suppl.1988,6(2):S63-64. 本文内容为《门诊》杂志原创内容 转载须经授权并请注明出处。 门诊新视野 ｜微信号：ClinicMZ 《门诊》杂志官方微信 长按，识别二维码，加关注 阅读原文 更多内容vip可查看